150422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klóramfenikol-nátrium-monoszukcinát előállítására
Megjelent: 1963. augusztus 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG HF NJSZABADALM Nemzetközi osztály: C 07 c 4 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.422 SZÁM RA—381 ALAPSZÁM Magyar osztály: 12 q 32-34 Eljárás klóramfenikol-nátrium- monoszukcinát előállítására Eákóczi József vegyész, budapesti lakos A bejelentés napja: 1961. július 24. A szakirodalom az elmúlt évtizedekbein sokat foglalkozott a gyógyászatilag értékes szintetikus antibiotikumnak, a klóramfenikolnak primer alkoholos hidroxilján képzett észtereivel. Ezek közül jelenleg is a dikarbonsavakkal képzett savanyú, ún. moiioészterek vannak az érdeklődés középpontjában. Ismerünk eljárást az L-treo-klóramfenikol dikarbonsavakkal előállítható félésztereinek vízoldékony (fém, ammónium vagy alkáli) sói előállítására. (USP, 2,852,430). Az orvosi gyakorlatban jelenleg a legmegfelelőbb vízoldékony injekciós készítmény az. L-treo-klóramfenikol-mono borostyánkősavészter alkáli (Na) sója, melynek képlete: O OoNII \_CH—CH—CH2~-0— C—Cll2 —€.li 2 ~ COONa HO NH—C—CHC1 2 O Előállítására borostyánkősavanhidridet és klóramf enikolt 100 C° alatti hőmérsékleten absz. piridin jelenlétében reagáltatnak (USP 2,852,430), vagy absz. dioxán, mint közeg és absz. piridin, mint anhidridaktivátor jelenlétében 70—80 C°-on reagáltatják a klóramfenikolt és a borostyánkősavanliidridet (II Farmac» 1957. Carlo Erba: Chemicetina succinato, USP 2,662,966). Ismeretes olyan klóramfenikol monoszukcinát képzés is, amely 70—$0 C°-on vízmentes propilalkohol, vagy más absz. alkohol jelenlétében, de itt is piridinnel aktiválva a borostyánkősavanhidridet, készíti a terméket. (USP 2,586,661). Valamennyi ismert eljárás megegyezik abban, hogy vízmentes (abszolút) körülmények mellett általában absz. piridinnel polarizálják az anhídridet. A dioxán robbanásveszélyes volta miatt sem előnyös. Az eljárás kitermelése 70—80%. Eljárásunk szerint a klóramfenikol és borostyánk ősavanhidrid reakcióját külön anhidrid-aktivátor nélkül, dimetilforniamidbain 80—120 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre1 , majd a keletkezett anyag kipreparálása nélkül képezzük az alkáli -— célszerűen Na — sót. Eljárásunk sem abszolút körülményeket, sem vízmentes piridint, sem külön aktivátort nem igényel. Kiküszöböli az üzemben robbanásveszélyes dioxán vagy egyéb ilyen oldószer használatát, nyersanyagigénye sokkal kevesebb és csaknem kvantitatív termeléssel folytatható le, szemben a fenti eljárások 70—8'0%-os termelésével. Eljárásunkat az alábbi példán mutatjuk be: Példa: 1O00 g klóramfenikolt (L-treo), 330 g borostyánkősavanhidridet és 3000 ml dimetiiformanridot összeöntünk és 85—90 C°-on tartjuk 2 órán keresztül, keverés mellett. Az enyhén sárga színű oldatot a reakcióidő letelte után vákuumdesztillációnak vetjük alá. 15—20 mni vákuumon kfo. SO C°-on ledesztilláljuk a dimetilformamidot. (Kvantitatíve regenerálva, következő kísérleteknél felhasználható.) A visszamaradó srirupsűrűségű anyagot f elvesszük 3000 ml etilacetátban. Készítünk 35O0 ml 10%-os nátriumhidrokarbonát oldatot. Ezzel alaposan elkeverjük, majd elválasztjuk az etilacetátos oldatot. A vizes rész pH-ja 7,5-nél lúgosabb
