150347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás C-nor-szteroid-vegyületek előállítására
6 150.347 penzióhoz ] 3,6 g szemikarbazid-hídrokloridot, 74 g nátriumhidrokanbonáto't és 9 ml vizet adunk, majd az elegyet 3 óra hosszat forraljuk viaszacsepegő hűtő alatt, nitrogén-légkörben. A reakeióelegyet ezután 21 óra hosszat 45 C° hőmérsékleten tartjuk, majd 360 ml forró vizet adunk hozzá és az elegyet 15 óra hosszat 0 C.° hőmérsékleten tartjuk. A képződött kristályos terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuum alatt megszárítjuk; ily módon a fenti C-nor-szteroid 3,20-diszemiikarbazoinját kapjuk. 10 g fenti vegyületet 120 ml vízben szuszpenclálunk, majd 500 ml tetrahidroí uránt adunk hozzá. Szobahőmérsékleten hozzáadunk továbbá 2,2 g nátriumbórhidridet 20 ml'vízben, maid a reakeióelegyet 20 C° -hőmérsékleten, nitrogén-légkörben 5 óra hosszat kevertetjük. A reakeióelegyet 4 ml jégecet hozzáadásával 6,5 pH-értékre állítjuk, majd kis térfogatra bepároljuk, 100 ml kloroformot és 100 ml 2 n kénsavoldatot adunk hozzá és ezt az elegyet keverés köziben 4 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután a szerves oldószeres fázist különválasztjuk, 0 C°. hőmérsékletre lehűtjük, 0,5 n nátriumhidroxidoldattal, majd vízzel mossuk. A semlegesre mosott oldatot vákuum alatt szárazra bepároljuk és acetonból átkristályosítjuk; ily módon 3,20-diketo-ll^béta,17-alfa,21-trihidro-C-nor-allopregná.n-21--acetátot kapunk. 10 g fenti vegyületet 350 ml tetrahidrofurán és 20 ml piridin, elegyében oldunk, majd az oldatot —15 C° hőménsékletre lehűtjük és 29 g klórszulfinsav-metilészter 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá nitrogén-légkörben. A reakeióelegyet fél óra hosszat keverjük —5 C° hőmérsékleten, majd 1,5 liter jeges vízbe öntjük és nátriumacetátot adunk hozzá 6,5 pH-érték eléréséig. Az elegyet ezután metilénkloriddal extrahaljuk, a kivonatot jéghideg n-nátriumhidroxidoldattal, majd vízzel mossuk. A semlegesre moisott oldatot vákuum alatt szárazra bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk; ily módon zl9 < 1I >-3,2iO-diketo-17-alfa,21-dihidroxi-C-nor-allopregnén-21-acetátot kapunk. 10 g fenti vegyületet 100 ml dioxánban oldunk, az oldathoz 4,7 g N-broni-acetamido't és 15 ml 0,46 n perklórsavoldatot adunk. Az elegyet 6 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, nitrogénlégkörben. Ezután a hrócmacetamid feleslegét vizes nátriumhidrogénszulfit-oldat hozzáadásával elbontjuk és az elegyet 1 liter vízibe öntjük. A vizes réteget kloroformmal extraháljuk, a kivonatot elkülönítjük, vízzel 'mossuk, majd vákuum alatt szárazra bepároljuk; ily 'módon 3,2'0-diketo-ll-béta,17-alfa,21-'trihidroxi-9^ailfa-bróm-C-ino:r-allopre'gnán-2lHacetátot kapunk. A maradékot 124 ml etanol és 37,2 ml dioxán elegyében oldjuk. Ehhez az oldathoz 12,4 g káliumacetátot adunk, majd ez elegyet 2 óra hosszat forraljuk nitrogén-légkörben visszacsepegő hűtő alatt, utána pedig kb. 100 ml térfogatra bepároljuk. A besűrített elegyet lehűtjük és keverés közben hideg vizet adunk hozzá. A vizes elegyet kloroformmal extraháljuk és 2 n nátriumhidroxidoldattal, majd vízzel mossuk. A kivonatot vákuum alatt szárazra bepároljuk és acetonból átkristályosítjuk. 1 g fenti módon kapott 9,ll-oxido-s'zteroidoi 7 ml kloroformban oldunk, majd ehhez az oldathoz 3,5 g tetrahidrofurán, 1,5 ml kloroform és 2,4 g fluorhidrogénsav elegyét adjuk. Az elegyet kb. —10 C° hőmérsékleten tartjuk 5 óra hosszat, majd jéghideg vizes káiiumkarbonátoldatba öntjük. A kloroformos réteget különválasztjuk, vízzel mossuk és vákuum alatt szárazra bepároljuk, a maradékot pedig aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk; ily 'módon 3,2(l-diketo-114>éta-, -17-alfa,21-trihidroxi-9-ailfa-tfluoir-CHnor-allopregnán-21-acetátot kapunk. 300 mg fenti vegyületet 5,5 ml dioxánban oldunk, majd 600 mg 2,3-d'iiklür-5,6-dicián-berizokínont adunk hozzá. Az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, majd lehűtjük,, keverés közben 20 ml ímetilénkloridot adunk hozzá és a hidrobeinzofkinoint leszívatjuk. A szüredéket vákuum alatt szárazra bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot jéghideg 2 n vizes nátriuu/ftidroxidoldattal, majd vízzel mossuk. A semlegesre mosott oldatot vákuum alatt szárazra bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk; iiy módom 9^aifa-fluor-C-i nor-prednizolon-21-acetátot kapunk. 10. példa: 0,5 g 9-alfa-fluor-C-nor-prednizolon-21-acetátot 50 ml acetonban oldunk és ehhez az oldathoz 0.34 ml 8 n króimtrioxidoldatot adunk. Az elegyet 8 óra hosszat hagyjuk állni kb. 30 C° hőmérsékleten, majd l'O ml vizes nátriumszulfitoldattal hígítjuk. A reakeióelegyet ezután híg kénsavvá! megsavanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuum alatt szárazra bepároljuk. A maradékot acetonból átkristályosítva 9-alfa-fluor-C-!nor^p!redniz,on-21-acetátot kapunk. Ezt a vegyületet a 4. példában leírthoz hasonló módon alakíthatjuk át a megfelelő szabad 21-hidroxi-vegyületté. Az ily módon nyert 9-alfa—'fluor-C-nor-prednizont 21-észterek'ké alakíthatjuk át; ily módon izovajsav-, béta-fenil-propionsav- és dekánsav-21--észtert állíthatunk elő. 11. példa: A 8., 9. és 10. példákban leírt módszerrel a 3,11,20-triketo-l 7-alfa ,21 -dihidroxi-C^nor-pr•egnán-21-aeetátot (előállítva a 3. példában leírt módon) 9-alf'a-fluor-C-nor-'ko!rtizonná, 9-alfa-fluor-C-nor-hidrokortizonná és ezek 21-észtereivé alakíthatjuk át. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a ll-helyzetbem oxigént tartalmazó C^nor-szteroid^vegyületek .előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely ll,12-diketo-szteroidot erős bázissal kezelünk és az így kapott 11-karboxi-ll-hidroxi-C^nor-szteroidot savas közegben oxidáljuk, amikor is ll-keto-C-mor-szterokl-vegyületet kapmik, amelyet azután adott esetben a közön-
