150347. lajstromszámú szabadalom • Eljárás C-nor-szteroid-vegyületek előállítására
4 150.347 -niiköziben 45 C° hőmérsékletein 0,8 g N-brómezukcinimidet adunk hozzá. Az elegyet további 4 óra hosszat keverjük, imajd nátriuimszulfitoldatba öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos kivonatot 2 m sósavoldattal .mossuk, utána pedig a mosást semleges kémhatásig vízzel folytatjuk. A metilénkloridos kivonatot ezután vákuum alatt szárazra bepároljuk, majd a maradékot aceton és éter elegyébői átkristályosítjuk, amikor is a megfelelő 3-keto-vegyülethez jutunk. 1 g fenti vegyületet 44 ml terc.-buta.nol és 0.14 ml piridin elegy ében oldunk. Az oldathoz 1,2 g szeléndioxidot adunk és az elegyet 24 óra hosszat forraliuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet, leszűrjük, kis térfogatra bepároljuk, majd kloroformot adunk hozzá. Az oldatot 2 n nátriumhidroxid oldattal mossuk, majd a .mosást semleges reakcióig vízzel folytatjuk. A kivonatot vákuum, alatt bepároljuk és a maradékot acetonból átkrisitályosítjuk; ily módon kapjuk a zl1 .^-S-ll^'O-trifeto-lV-alfa^l-dihidroxi-C-nor-pregnadién-21-acetátot. I g fenti vegyületet 50 ml metanolban oldunk, majd .nitrogénlégkörbein, 12 CD hőmérsékleten, keverés köziben hozzáadjuk 111 mg nátriumhidroxidnak 0,2 ml víz és 2 ml metanol elegyével készített oldatát. Az elegyet további 25 percig keverjük, majd. jégecettel 5,5 pH-értékre semlegesítjük. Ezután vizes híg kéneavoldatot adunk hozzá, majd az elegyet vákuumban kristályosodásig bepároljuik; ily módon kapjuk a /T'>4 -3,11,20--triketo~17^a.lfa,21^.ihidroxi-C-noir^pregnadiént (C-mor-prednizon). 5. példa: 1! 0 g 3-alfa-hidroxi-ll,12-diketo-kolánsav-.metilészter-3-formiátnak 300 ml glikol-mcnometiléter és 50 ml víz elegy ével készített szuszpenziójához nitrogén-légkörben hozzáadunk 20 g nátriunihidroxidot, majd az elegyet nitrogén-légkörben, keverés közben 30 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A keveréket ezután vákuum alatt kis térfogatra bepároljuk, majd jeget adunk hozzá és tömény sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk. A képződött csapadékot leszívatjuk és megszárítjuk, majd jégecetből átkristályosítjuk a kapott terméket. 10 g fenti módon kapott terméket 450 ml jégecet és 15 ml eoetsavanihidirid elegyében szuszpendálunk. Keverés köziben kíméletesen hozzáadunk 23 g 'míniumot, 50 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet további 24 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd vákuum alatt eredeti térfogatának egyötödére pároljuk be, azután pedig vizet adunk hozzá. Az elegyet benzollal extraháljuk, a 'benz'olos réteget elválasztjuk és az ólomsók eltávolítása céljából salétromsavval mossuk. Ezután a benzolos réteget 2 n nátriumhidroxidoldattal extraháljuk és ezt a kivonatot jégecettel megsavainyítjuk. A képződött csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, .megszárítjuk és acetonból átkristályosítjuk; termékként 3-ai lía,ll-'keto-C-norkolánsavat kapunk. 10 g fenti vegyületet 50 ml metán ólban oldunk, majd szobahőmérsékleten 30%-os mbetanolos sósav oldia.tot adunk hozzá. Az elegyet, 30 percig keverjük, majd nátriumhidrogénkarboinát-oldattal semlegesítjük. A fentiek során képződött kristályokat leszíva tjük, metanol és víz elegyébői átkristályosítjuk. 10 g fenti módon kapott C-niar-kolánsav-metilésztert 32 'ml benzolban oldunk. Az oldathoz 50 ml 2 n fenilma.gnéziumibroim'id-o'lda'tot adunk —30 C° hőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 16 percig keverjük, majd —10 C°~ig melegítjük, hideg híg sósíavoldatba öntjük és ezt az elegyet benzollal extraháljuk. A kivonatot vízzel semlegesre mossuk, majd vákuum, alatt szá razra bepárolj uk. 10 g fenti módon kapott maradékot 175 ml íetraklóretánban oldunk, majd a forrpontnak megfelelő hőmérsékleten hozzáadjuk 3,3 g N-bróniszükciniimid 17 ml ugyanilyen oldószerrel készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig forraljuk, majd további forralás köziben széndioxidot buborékoltatűrik keresztül az elegyen, míg a hidrogénbro'mid-fejlődés meg nem szűnik. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet, aktívsziénnel kezeljük, leszűrjük, vákuum alatt szárazra bepároljuk és acetonból átkristályosítjuk. 15 g fenti módon kapott vegyületet 96 ml kloroform, 142.5 ml jégecet és 19,5 ml víz elegyében oldunk. Ezután 10 C° hőmérsékleten történő keverés közben hozzáadjuk 14,4 g krómsavnak 43 mi jégecet és 12 ml víz elegyével készített oldatát. Utána 43 ml 10 n jégecetes kénsavoldatot adunk hozzá cseppenként. Az elegyet 1 óra hoszszat keverjük, majd jeges vizbe öntjük, kloroformmal extraháljuk, nnkénsavoldattal mossuk, azután nátriumkarbonátoldattal, végül pedig vízzel. Az elegyet szárazra bepároljuk vákuum alatt és a maradékot metanolból átkristályosítjuk; ily m.ódon 3-alfa-hidroxi-l 1,20'-diketo-CHnor-.pre:gnánt kapunk. 6. példa: 10 g 3-béta,12^bóta-diacet.oxi-ll,20'-diketo-z1,6 -allopregnént 200 ml etiliacetátiban oldunk, majd 1 g 5%-os ibáriuimszulfátHpalládi'Uim katalizátort adunk hozzá 3 ml etilacefátban. Az elegyen hidrogén-gázáramot buborékoltatunk át a hidrogénfelvétel megszűnéséig. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és vákuum alatt szárazra bepároljuk. A maradékot etilacetát és petroléter elegyébői á tk ris tály osítj uk. 10 g fenti módon kapott vegyületet 450 ml benzol és 30 ml etilénglikol elegyében oldunk. Az oldathoz 18 mg p-toluplszulfonsavat adunk és az elegyet 6 óra hosszat forraljuk, eközben a képződött vizet elválasztjuk. Az oldatot azután vízzel mossuk, majd vákuum alatt szárazra bepároljuk. A .maradékot éterből átkristályosítva kapjuk a 3^béta,12Hbéta-diacetoxi-ll,20-diketo~ -allo'pregnáin-20^ketál.t. 10 g fenti vegyületet 100 ml metanolban oldunk, majd nitrogén-légkörben, keverés köziben, szobahőmérsékleten hozzáadjuk 2,'5 g nátriumhidroxidnak, 5 ml víz és 10 ml metanol elegyével készített oldatát. Az elegyet 30 percig keverjük, majd jégecettel semlegesítjük, vákuum alatt kis térfogatra bepároljuk, vizet adunk hozzá és metil énkloriddal extraháljuk. A metilenkloridos kivoua-
