150329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

4 150.329 íegesítjük és éterrel extraháljuk, amikor a 7-klór-5-(2-klórf enil)-3H-l ,4-t>enzodiaz:e!pin^2(l H)-onhoiz jutunk; olvadáspont 199—201° (metanolban végzet kristályosítás után). 7. példa: 4 g 7-kll

ór-5-(o-tolil)-3H-l,4^be;nzodiazepíin-2(lH)-ont 50 ml metanolban feloldunk és nátriummetoxilát 1 n oldatát 16 ml 'metanolban, adjuk hozzá. Az oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot 25 ml dimetilformaanid'ban feloldjuk. 4 ml metiljodidot adunk hoizzá, amikor is exoterm reakció játszódik le (hőmérséklet kb. 50°). 30 perc múlva az oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot vízzel és aternmetilenkloriddal kezeljük. A szerves fázisból az 1 -<mietil-7-Jklár-5-(o-tolil)-3H-l,4-bemzodiaizepin-2{lH)-om kristályait különítjük el, melyek metanolban végzett átkristályosítás után 137—139°-om olvadnak. A kiindulási anyagot következőképpen kapjuk: Hőmérővel, hűtővel és mechanikus kavaróval felszerelt három-nyakú lombikban 100 g tolilklorjdot 100°-ra melegítünk. Ezután 38 g p-klóranilint adunk hozzá és az elegyet 180°-<ra hevítjük, amely hőmérsékleten még 54 g cinkkloridot is adagolunk. A hőmérsékletet 1 óira alatt 230°-j

ra emeljük és egy további órán át e hőfokon tartjuk. ]0fl°-ra történő lehűlés után óvatosan vizet adunk az elegyhez, melyet visszafolyatás, közben hevítünk. A forró vizes réteget dekantáljuk és a műveletet ötször megismételjük. A víziben oldhatatlan anyagot 350 ml brómhidrogén (48%) és 350 ml ecetsav elegyében 17 órán át visszafolyatás közben hevítjük. A sötét oldatot lehűtjük és vízbe öntjük. Éterrel extrahálunk, az éteres fázist 2 n nátriumhidroxiddal kimossuk, majd az oldószert lepároljuk, amikor barna oldat marad vissza, melyet 0,2 mim nyomáson ledesztiillálunk. 150— 160° között sárga, sűrűnfoiyó oldat megy át. Ennék >egy mintáját .gázkromatográfiás úton megtisztítjuk. Az oldatból kaparásra 2-aimino-5J

klór-2'-metilbenzofenon kristályosodik ki, amely heptánból végzett átkristályosítás után 50—55°-on olvad. Ezekkel aiz oltókrisitályokkal végül is az egész mennyiség kristályosodásra bírható. 9 g 2-amino-54dőir-2'jmetilbenzofenont 50 ml piridin, 40 g gliain-etilesziter-hidroklorid és 1 ml piperidin elegyében 19 órán át visszafolyatás közben hevítünk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot vízzel, majd éterrel kezeljük. Az éteres kivonatot vízzel kimossuk és végül 3 n sósavval extraháljuk. Az éterből az el nem reagált ketont visszanyerhetjük, míg a savas kivonat semlegesítés után a 7Hklór-5-^(o-tolil)-2H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont adja, melyet éterrel extrahálunk; olvadáspont 180—181° (éterben átkristályosítva). 8. példa: 4,4 g (0,02 mol) 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2--(lH)-ont 75 ml metanolban szuszpemdáluink és 1,1 g (0,022 'mol) nátriummetilátot adunk hozzá. A keletkező tiszta oldatot közönséges hőmérsékleten 10 percen át kavarjuk. A reakcióelegyiet vákuumban, szárazra pároljuk. 95 ml dimetilfoirmamiidot adunk a barnás maradékhoz. Először tiszte oldat keletkezik, majd rövid időn belül szürkés csapadék válik ki. 3,8 ml (8,52 g = 0,06 mol) metiljodidot adunk hozzá cseppenként, miközben az elegy hőmérséklete 30°-Hra nő. 1 órán át közönséges hőmérsékleten kavarunk, majd ae elegyet 1000 ml jeges vízbe öntjük. Hidegben 1 további órát kavarunk, majd 2 g nátriumtiosziulfátot adunk hozzá és a hideg reakciőe4egyet választótölcsé'rben négyszer 300 ml metilénklőrid adagokkal extra'-háljuk. Az egyesített metilánkloridos kivonatokat jeges vízzel kimossuk, inátriumszulfiáton megszárítjuk és sűrű olajjá sűrítjük be. Éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, aimikor az l-metiil-5-fenil-3H-l,4-ibenzodiazepin-2(lH)-on fehér prizmák alakjában kikristályosodik: olvadáspont 153,5—155,5°. A kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk: 16,8 g 2-amino-beimzofenon, 11,9 g glicin-etilesz.ter-'hidroklorid és 200 ml piridin, elegyét visszafolyatás közben főzzük. 1 óra múlva 20 ml piridint ledesztillálunk. Az oldatot 15 órán át visszafolyatás közben főzzük, majd 11,9 g glicin-etileszter-hidrokloridot adunk hozzá és a főzést további 4 órán át folytatjuk. A reakciódé-gyet vákuumban besűrítjük, majd éterrel és vízzel felhígítjuk. Ekkor 5-fen.il-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on kristályosodik ki, amelyet leszűrünk, majd acetonban átkristályosítunk, amikor 182—183° olvadáspontú színtelen, roi

mbos prizmákhoz jutunk. 9. példa: 5,75 g 7Hklór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxid 150 ml száraz benzollal készített szuszpenziójához 1,08 g náitriumtmetoxidot adunk. Kb. 10 ml oldószert, amely még metanolt is tartalmaz, ledesztillálunk. Ezután 2,34 ml etilbromidot adunk az elegyhez, melyet 20 órán át visszafolyatás közben főzünk. A reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, a szerves réteget elkülönítjük, ímegszáritjuk és vákuumban besűrítjük. Az olajos maradékot metilénklőrid és petroléter elegyében kristályosítva a nyers termékhez jutunk, melynek olvadáspontja 203—204°. Aceton és petroléter elegyében végzett átkristályosítás után a tiszta 7-klór-l-etil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)^o>n-4-oxid színtelen lemezkéit kapjuk, .melyek olvadáspontja 207—208°. 10. példa: 7^klór^5-!(2HfluOfrfenil)-3H-l,4-benzodiazepiin-2(lH)-on nátriumsóját úgy áíllítjuk elő, hogy a vegyület 16,5 g-ját (0,0608 mol) 1 ekvivalens metanolos nátriummetoxiddal keverjük, 30 percen át visszafolyatás közben főzzük és olajjá sűrítjük be. A sót nem tisztítjuk meg, hanem 50 ml dimetilfommamidban feloldjuk és 11,4 ml. (26 g = 0,1824 mol) metiljodiddal hozzuk reakcióba. Az elegyet visszafolyatás közben gőzfürdőn 30 percig melegítjük, majd 1 liter vízibe öntjük. A kiváló olajat meti'lénkloriddal (3X100 ml) extraiháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátriuimszulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olajat 200^-21070,1 mmen ledesztilláljuk és a kapott halványsárga visz-