150296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású fenoxialkilguanidin-származékok előállítására

4 150.296 sékletre hagyjuk felmelegedni és a kivált oldhatatlan terméket leszűrjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk; az így kapott 2-(3-metilfenoxi)-propionamid 132—133°-on olvad. 9 g fenti amidot 200 ml vízmentes tetrahidrofuráriban oldunk és az oldathoz lassan hozzáadjuk 3,8 g litiumalumíniumhidrid vízmentes; éterrel készített szuszpenzióját. A kapott elegyet 5'/2 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, azután jégbe hűtjük és lassan hozzáadunk 5 ml etilalkoholt, majd 10 n nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk. Az éteres réteget dekantáljuk a pépszerű szervetlen fázisról, szilárd káliumhidroxidon szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A maradékként kapott 2H(3-metilfenoxi)-propilammt vákuumban desztilláljuk, forrpontja 17 mm Hgoszlop nyomás alatt 128—130°. 4,8 g fenti amint hozzáadunk 50 ml vízben oldott 8,1 g S-metiltiouróniumszulfáthoz. Az elegyet azután 9 óra hosszat keverjük 45° hőmérsékleten, majd 5 óra hosszat 60—70°-on, utána pedig vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml forró etanollal extraháljuk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűredéket 48 óra hosszat 0° hőmérsékleten tartjuk, amikor is kristályos szilárd termék válik ki az oldatból. Ezt elkülönítjük, etanolból, majd etanol és izopropanol 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk; az így kapott 2-(3-metilfenoxi)-propilguanidin-szulfát 137—139°-on olvad. 7. példa: 10 g l-ammo-2-(3-metilfenoxi)-etánhoz 65 ml vízben oldott 9,2 g S-metiltiouróniumszulfátot adunk és az elegyet 2 1/2 óra hosszat vízfürdőn melegítjük. A lehűlés közben kiváló kristályos terméket elkülönítjük, majd etanol és víz elegyéből kétszer átkristályosítjuk; az így kapott tiszta 2-(3-metilfenoxi)-etilguanidin-szulfát 187°-on olvad. 8. példa: 5,14 g l-amino-2-(4-klórfenoxi)-etánt 20 ml vízben oldott 4,17 g S-metiltiouróniumszulfáttal kezelünk. Az elegyet 2 óra hosszat melegítjük vízfürdőn, majd lehűlni hagyjuk és a kristályos reakcióterméket elkülönítve megszárítjuk. Etanol és víz elegyéből történő kétszeri átkristályosítással kapjuk a tiszta 2j(4-klórfenoxi)-etilguanidin-szulfátot, op. 226—227°. 9. példa: 14,0 g l-brómH2-(4-brómfenoxi)-etán és 8,23 g ftálimidkálium elegyét 8 ml dimetilformamidban olajfürdőn hevítjük keverés közben. A fürdő hőmérsékletét 3 óra hosszat 180°-on tartjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, feleslegben levő menynyiségű vízbe öntjük és kloroformmal kimerítően extraháljuk. A kloroformos, kivonatot egyesítve vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk be és a maradékot propán-2-ólból átkristályosítjuk; az így kapott ftálimidszármazék 164—168°-on olvad. 9,8 g fenti ftálimidszármazékot 300 ml forró etanolban szuszpendálunk és 3,6 ml hidrazinhídrátot adunk hozzá, majd az elegyet 5 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt. A ftálimidszármazék a hevítés első 10 perce alatt teljesen oldódik, majd egy nagy térfogatú fehér csapadék képződik. A reakcióelegyet ezután 5 n sósavoldattal éppen megsavanyítjuk, néhány percig vízfürdőn melegítjük, majd lehűtjük és szűrjük. A szűredéket csökkentett nyomás alatt kis térfogatra pároljuk be, nátriumhidroxiddal erősen meglúgosítjuk és a terméket éterrel a szokásos módon elkülönítjük. Az éteres oldat bepárlása útján kapott l-amino^2-(4-brómfenoxi)-etán tiszta állapotban 156—158°-on forr 10 mm Hg-oszlop nyomás alatt. 2,5 g fenti amint 10 ml forró vízben oldott 1,6 g S-metiltiouróniumszulfáttal kezelünk és az elegyet vízfürdőn melegítjük. Élénk metántioléképződés következik be, miközben az elegy homogénné válik. A melegítést 1 1/2 óra hosszat folytatjuk, majd lehűtjük az oldatot, a kristályos reakcióterméket elkülönítjük és vákuumban szárítjuk. Metanol és víz elegyéből történő kétszeri átkristályosítás útján kapjuk a tiszta 2-(4-brómíenoxi)-etilguanidin-szulfátot, amely 224°-on bekövetkező zsugorodás után 22)8—230°-on olvad. 10. példa: 24,3 g l-bróm-2-<2,4,6-triklórfenoxi)-etán és 14,16 g ftálimidkálium elegyét 15 ml dimetilformamidban az 1. példa első részében leírthoz hasonló módon, a 100—101°-on olvadó ftálimid-származékon keresztül l-amino-2-(2,4,6-triklórfenoxi)-etánná alakítjuk át; ez a termék 13 mm Hg-oszlop nyomás alatt 174—176°-on forr. 4,0 g fenti amint 12 ml vízben oldott 2,32 g S-metiltiouróniumszulfáttal kezelünk. Az elegyet vízfürdőn melegítjük, amikor is az homogénné válik, majd egy kristályos szilárd termék válik le. A hevítést 2 óra hosszat folytatjuk, azután lehűtjük a reakcióelegyet, a kapott terméket elkülönnítjük és szárítjuk. Metanol és víz elegyéből történő kétszeri átkristályosítás útján kapjuk a tiszta 2-(2,4,6-triklórfenoxi)-etilguanidin-szulfátot, amelynek olvadáspontja 215—217°. 11. példa: 100 g 4-klór-3,5-dimetilfenol, 149 g 1,2-dibrómetán és 150 ml etanol elegyét keverés közben visszacsepegő hűtő alatt hevítjük, miközben lassan, cseppenként 29 g nátriumhidroxid 130 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A hevítést és keverést összesen 6 óra hosszat folytatjuk, majd lehűtjük az elegyet és az etanol főtömegének eltávolításáig bepároljuk, azután vízzel hígítjuk és éterrel kimerítően extraháljuk. Az; éteres kivonatot egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk, amikor is olajszerű maradékot kapunk, amelynek csökkentett nyomás alatt történő desztillálása útján kapjuk a tiszta l-bróm-2-(4-klór-3,5-dimetilfenoxi)-etánt, amely 0,04 mm Hg-oszlop nyomás alatt 108—112°-an forr. 47,5 g fenti bromidot és 36,6 g ftálimidkáliumot 15 ml dimetilformamidban 30 percig 140° hőmér-