150267. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminosavak előállítására

150.267 3 'alfa-ami.no-älfa-metil-beta-(ö-hidroxi-3-vndolil)-propionsav, alfa-amiino-alfa-etil-beta-(5Hhidroxi-3-indolil)-propionsav, alfa-amino-alfa-propil-beta-(5-hidroxi-3-ind:olil)-propionsav, alia-aimino-alfa-butil-ibeta^S-hidroxi-S-indolil)-propionsav, alfa-amino-alfa-nietil-beta-(5-hidroxi-3-indolil)-vajsav, alía-amiino-alfa-metil-beta-ÍS-hidroxi-S-indolil)-valeriánsav, alfa-aniino-alfa-metil-beta-(5-hidroxi-3-indolil)-kapronsav, alfa-a:mino-alfa^metil-beta-(5-hidroxi-3-indolil)--heptánsav, alfa-a'mitno-ialfa-etil-beta-í'ö-hidroxi-S-iindolil)--vajsav, alfa-íimiino^alfa-etil-be.ta-ÍS-hidroxi-S-iindolil)-valeriánsav, alfa-amino-alía-etil-beta-(5-hidroxi-3-mdolil)-kapronsav, alfa-amino-alfa-metil-be.ta-(5-acetoxi-l-acetil-3~indolil)-propionsav, alfa-a.mino-alía-metil-beta-(5-hidroxí-l-metü--3~indolil)-pr opionsav, alfa-amino-alfa-metil-beta-^(5-hidroxi-l-beinzil-3-indolil)-propionsav. Ide tartoznak továbbá a fenti vegyületek metil-, etil-, propil-, butil- és hasonló kcrbalkoxi-észterei is. valamint az oly hasonló vegyületekéi is, amelyekben az indolil-, hidroxil-csoport és a nitrogén íormil-, acetil-, propiomil- stb. csoportokkal vannak acilezve, vagy az indolíl-nitrogénen, rövidszénláncú alkil- vagy aralkii- (mint pl. benzil- és helyettesített benzil- (csoport foglal helyet; .ilyen vegyületek pl. a fenti felsorolásban az utolsó három helyen szerepelnek). A fenti vegyületek karbalkoxíészterei könnyen előállíthatók erős sav — mint pl. kénsav, sósav, brómhkirogéneav és hasonlók jelenlétében rövid szónláncú alkanoUal történő észterezéssel. 1. példa: r "*

J j-IJ ÍZ «. IV J ,. ( ~ u i td- i i J i ip <. > J

•*

ie'-/t

_

' - Ü i >• J l l °l 1" , C O Ijf r i- \ Sa/ I1KJ nii^o c " i -1 \ 1 it if|i.\ - t iit koj

A ic-"rt c v k i. i i i J ói g i lu 1 i ii= i P \ ]i ' x din el id J? e[1<Vi

i nile Jf

c i 'f ill o c<^ c !_-du>n> ek t t hu ni n

1f,

'!n1 tt i i MiQirjnl * ^/u

jr< v c '}

~L.r

t i - n

i / i= i ^ ii

J- i i •-' u rí -> i 7|

ii.o4_

•> i -CJ i '1 1 Ezek a vegyületek még előnyösebben nyerhetők —• ahogy azt korábban említettük —• a megfelelő alía-nitro-akanoilsav kívánt észteréből kiindulva annak benzil-észtere helyett, mivel a rövidszénláncú alikilésziterék nem hasadnak le akkor, amikor az imdol-gyűrű benziloxi-csoportja lehasad. Az 0,N,N-acil-és:ztierek (azaz az 5-aciloxi-l-acil-3-indolil-vegyületek) könnyen nyerhetők az aminosavnak a megfelelő alkanoilsavanhidriddel proton-aikceptor — mint pl. piridin,, pi'kolin vagy dimetilanilin — jelenléteben történő hevítése útján. A felhasználható rövidszénláncú alkanoilsavanhidriden ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, vajsavamhidrid és hasonlók értendő. A formilálást Huffmann, által leírt (J. Org. Chem. 23 728 [1958]) módon előállított formilecetsavanhidriddel végezzük Mindkét típus észterei a szervezetben a vegyületek jobb abszorpció ját valamint kisebb és ritkábban adott dózisokkal lényegesen hosszabb hatást biztosítanak. Különösen a karbalkoxi-észtereket nem toxikus só — mint pl. hidrobromid, hidroklorid, szulfát stb. — alakjában előnyösen alkalmazhatjuk. Ezek a sók vízoldékonyak, és az észter előállítása során képződnek. A só lúgosításával a szabad aminő-észter nyerhető, amennyiben az kívánatos. A szabad amino-észter gyógyászati célra ugyancsak felhasználható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerként megfelelő vivőanyag — akár szilárd, anyag, akár steril, parenterális célra alkalmas folyadék — alkalmazásával állíthatók elő. Tabletta, por, kapszula vagy bármely más orális bevitelre alkalmas kiszerelési forrna is előállítható. Parenterális használatra steril feltételek mellett készített oldat alakjában alkalmazható. Ä találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a szabad savak szokásos napi adagja általában 10—350 mg testsúly kg-onként. Kedvező a napi 50—150 mg/testsúly kg orális adag, előnyösen gyakori kis adagokban, azonban kevésbé sűrűn — mint pl. kétszer naponta — is adható. A találmány szerinti, eljárás gyakorlati kiviteli módjai az alábbi példákkal szemléltethetők: i , • i j v i i x í

)

i_ 1 ír a t 1-- J+

l

T -' j - i_ 'o' 'VjU -> li, Den7

li Z.A i

• -n n F t ? 1 l^u HH i i 1

i

>• \ <- i íer \^fc^ 'i'i' *

n s ^ t1

^/! i

>I,-L\ et ^ lik 4 i- il i ri^< t i ' "M i) i v-, * e+1

r

i <-' l l H h L i i l '1 ) > ^ \ i tt .--, T. w i. r r