150251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
150.251 3 A nyers terméket felaprítjuk és 2O0 ml vízben, mely még 50 ml 20%-os nátriumaoetát oldatot és néhány csepp habzáegátló szert tartalmaz, szuszpendáljuk. Kb. félórás kavarás után az elegy kongóvörösre már nem mutatkozik savanyúnak. A csapadékot ekkor leszűrjük, vízzel kimossuk és szívatáseal szárítjuk. A kapott 7,9-dinitro-5-femil-3H-l;4-benzodiazeipiíi-2(lH)-ont 40%-os alkoholból kétszer átkristályosítjuk, a kapott sárga tűk olvadáspontja. 240°. B) 48 g (0,2 mol) 5-íenil-3H-l,4-benz,odiazepin-2--(IH)-ont 250 ml tömény kénsavban 15°^on fél órán át végzett kavarás közben feloldunk. Az oldatot ezután 0°-ra hűtjük és 9,1 ml füstölgő salétromsavat (90%; fajsúly 1,50) és 11,8 ml tömény kénsav elegyét adjuk cseppenként és kavarás közben hozzá, .mimellett a hőmérsékletet —5—-0° között tartjuk. A salétromsav-kénsav elegy addiciójának befejezte után a kavarást még 1 órán át folytatjuk és az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. Az elegyet ezután cseppenként 2 kg darált jégre visszük kavarás és hűtés közben, a hőmérsékletet 0°-on tartjuk. 1 órás hidegben végzett kavarás után az elegyhez cseppenként 640 ml tömény ammóniumhidr oxidot adunk 0°-on 8 pH eléréséig. A kavarást még fél órán át folytatjuk, a nyers terméket leszűrjük, kevés jeges vízzel kimossuk és éjjelen át szívatáseal szárítjuk. A nyers terméket ezután 100 ml metilénklorid és 1700 ml alkohol elegyébe szuszpendáljuk. 50 g derítő szenet adunk hozzá és aiz elegyet 2 órán át vissizafolyatás és kavarás közben forraljuk. Közönséges hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd 15 g diatomacea földet adunk hozzá és a vissziafolyatást további IV2 órán át folytatjuk. Az elegyet forrón megszűrjük, a tiszta, gyengén sárga szüredéket vákuumban, gőzfürdőn, kavarás közben, kb. 600 ml-re bepároljuk. A koncentrátumot kavarjuk és jégben kb. 2 órán át hűtjük. A kicsapódott kristályos terméket leszűrjük, kevés petroléterrel kimossuk és szívatással megszárítjuk. Ily módon a 7-nitro45-fenil-3H-l,4--benzodiazepin-2(lH)-onhoz jutunk, amelyet 1000 ml alkohol és 50 ml metilénklorid elegyében átkristályosítva fehér prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 224—225°. C) 12 g (0,05 mol) 5-fenil-:3H-l,4-beinzodiaze,pin-2(lH)-ont 65 ml tömény kéinsavban kavarás közben 10°-on feloldunk. Az elegyet G°-ra hűtjük és hozzá cseppenként 1 óra alatt 5,3 g nátriumnitrátnak 30 ml tömény kénsavban való oldatát adjuk, miközben a reakcióhőmérsékletet 25° alatt tartjuk. Ezután az elegyet 50"-ra melegítjük 21 / 2 órán át, majd cseppenként kavarás közben 500 g darált jégre adjuk és 0°-ra hűtjük. Éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk, majd 8 pH-ra semlegesítjük, 0°-on 260 ml tömény ammóniának cseppenként való hozzáadása útján. A nyers terméket leszűrjük, kevés jeges vízzel kimossuk, szívatással szárítjuk, majd 125 ml forró klórbenzolból átkristályosítjuk. Ily módon a 7-nitro-5-~feníl-3H-l,4-foenzodiazepin-2(lH)-onhoz jutunk, amely gyengén sárga prizmákat ad. 5,6 g (0,02 mol) 7-nitro-5-fe!nil--3H-l,4-be.nzodiazepin-2(lH)-on. szuszpenzióját rázó autoklávban Raney-nikkel katalizátor alkalmazása mellett 110 atm. hidrogénnyomáson katalitikusan redukáljuk. A hidrogénfelvétel 58°-on az elméleti 100%-a. A katalizátort leszűrjük és a tiszta színtelen szüredéket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml acetonitrii és 25 ml etanol elegyéből átkristályosítjuk, amikor a 7-amino-5-íenil-3H-l,4--fbenzodiazepin-2(lH)-o.n színtelen prizmáihoz jutunk, melyek 236—239°-on olvadnak. 14 g (0,056 mol) 7-aminoM5-íenil-3H-l,4-benzodiazepin-2i(lH)-ont és 1O0 ml piridint vízfürdőn 40°-on 1 órán át kavarunk, hogy finom szuszpenzióhoz jussunk. Ezután 15 ml ecetsavanhidrktet adunk hozzá cseppenként 10—15°-on, gyenge hűtés közben. Tiszta oldat keletkezik, amelyet közönséges hőmérsékleten 3 órán át kavarunk. Éjszakán át közönséges hőmérsékletem állni hagyva, a gyengén barnás reakcióelegyet vákuumban gőzfürdőn szárazra pároljuk. Ezután több adag etanolt adunk hozzá és az ecetsavanhidrid nyomait desztillálással eltávolítjuk. A maradékot 500 ml etanollal vissz afoiyatás közben forraljuk, majd forrón megszűrjük. A szüredéket 200 ml-re koncentráljuk be, amikor a 7-aeetamido-5-íenil-3H-l,4-benzodiazepin~2(lH)-on tiszta termékként elkülönül fehér tűk alakjában, amelyek olvadáspontja 278—279°. Hasonlóképpen kaphatjuk a B) alatt leírt módon a 7-nitro-5-(p^klórfenil)-3H-l,4^benz!odiazepin-2(lH)-ont, fehér lemezkék alakjában, olvadáspont 253—254°. ( Hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: 7-nitro-5-fenil-3-mei til-l,4^benzodiazepin-2(lH)-on; olvadáspont 219—221°. l-metil-7-nitro-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2--(lH)-on; tűk; olvadáspont 156—157°. 9~nitro-5-f enil-3H-1,4-benzodiazepin-2(l H)-on; sárga tűk; olvadáspont 144—145°. 7-klór-5-(3-klórfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on; fehér prizmák; olvadáspont 200—201°. 1 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás l,4-benzodiazepin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az Ri-00 általános képletű vegyületet — ahol R és Rí hidrogén- vagy kis szénatoinszámú alkilgyököt, R2 hidrogén- vagy halogéngyököt, R3 és; R4 hidrogén-, halogén-, amino-, kis szénatomszámú acilamino- vagy nitrogyököt, de az R3 és R4 szufosztituensek közül legalább az egyik nitrogéntartalmú gyököL jelent — platinaoxid jelenlétében
