150250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

150.250 nyösen közönséges hőmérsékleten és nyomáson hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, mégpedig azok, amelyek a molekulában primer vagy szekunder amino csoportot tartalmaznak, bázisos jellegűek. Ezek savaddieiós sókká alakíthatók, ha savaikkal, mint ásványi savakkal, pl. halogén-hidrogénekkel, mint sósavval, brómhidrogénnel, salétromsavval, kénsavval és foszforsavval hozzuk őket reakcióba. A találmány szerinti eljáráshoz használt kiindulási anyagokat nemszubsztituált vagy megfelelően szubsztituált 2-aminobenzofenonból állíthatjuk elő. A következőkben a módszer tárgyalása során, a 2-aminobenzoifenonbói kiinduló szintézist tekintjük prototípusnak, azonban ugyané módszereket a szubsztituált vegyületekre is alkalmazhatjuk. Az említett vegyületet hidroxilammnal vagy ennek sójával, mint pl. hidroxilaminhidrokloriddal hozzuk reakcióba, pl. etanolos közegben, amikor is a 2-amino-bemzofenon «- és A-oximja keletkezik. Az elegyet kristályosítás útján szétválasztjuk és a ß-oximot «-halogénsavhalogeniddel, mint klóracetilkloriddal bázis, mint nátriumhidroxid jelenlétében acilezzük, amikor pl. a 2-klóracetamido-benzofenon-'?-oximhoz jutunk. Ha ezt 1 inol hígított nátriumhidroxiddal tovább kezeljük, a klóracetilezett benzofenon ^-oxim az 5-feniI~3H-l,4-benzodiazepin-2:(lH)-on-4-oxiddá alakul át. Ugyanez a N-oxid úgy is előállítható két lépésben, hogy az előbb említett 2-aminobanzűfeno:a «- és A-oxim keverékét ff-halogén-aeid-halogenid, mint klóracetilklorid segítségével jégecetes közegben ciklizáljuk, amikor 2-klórm etii-4-f enil-kinazolin-3--oxidhoz jutunk. Az utóbbit nátriumhidroxiddal 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)--0'n-4-oxiddá alakíthatjuk át. Az utóbb említett kétlépéses eljárást az 1-helyzetben nemszubsztituált 1,4-bemzodiazepin-vegyületekre alkalmazhatjuk, míg a másik eljárás e tekintetben nincs korlátozva. Az I általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben R alkil-csoportot jelent, úgy is előállíthatók, hogy e gyököket az analóg vegyületbe építjük be, melyben R hidrogén. A kívánt -gyök bevitelére alkalmas vegyület, pl. valamely szervetlen sav alikil-esztere, pl. halogenidje vagy szulfátja, mint metilszuifát vagy aiiilbrcmid lehet. Használhatunk azonban diazoalkánokat, "mint diazometánt is e célra. Az I általános képletű fenti vegyületek és ezeknek gyógyászatilag alkalmazható savaddieiós sói hasznos tulajdonságokat mutatnak, mint szedatívumok, izomernyesztők és görcsoldók. Alkalmazhatók továbbá a tenzió csökkentésére. Akként adagolhatok, hogy a vegyület gyógyászati dózisát annak természete és az egyéni kívánalmak szerint a szokásos folyékony vagy szilárd hordozókba inkorporáljuk, amikor is kivonatokat, szuszpenziókat, kapszulákat, tablettákat, port kapunk a szokásos gyógyászati gyakorlat szerint, Az alábbi példa szemlélteti a találmány tárgyát, A megadott hőmérsékletek mind Celsiusfokot jelentenek és az olvadáspontok mind korrigálva vannak. Példa: 15 g 7-metilmerkapto-5-fenü-3H-l,44>enzodiazepin-2(lH)-oin-4-oxidot és 25 ml foszfortriklorid 700 ml kloroformmal készült oldatát 30 percig visszafolyatás mellett főzzük. Az oldatot ezután jégre öntjük, az elegyet 50%-os nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és a szerves réteget elkülönítjük. A vizes réteget ismételten metilénkloriddal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, megszárítjuk, a finom amorf szennyezések eltávolítására derítőszén segítségével megszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot acetonban kristályosítjuk és oly módon 7-metilmerkapto-5-fenil-3H-l,4-beinzodiazepin-2(lH)-ont kapunk (olvadáspont 216—218°). Hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: 7-metilmer:kapto-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2--(IH)-on; sárga tűk; olvadáspont 216—213°. 7-etilmerfeapto-5-fenil-3!

H-l,4-benzodiazepin-2--(IH)-on-hidroklorid; sárga tűk; olvadáspont 273°. 7-butilmerkapto-5-feinil-3H-l,4-benzodiazepinr-2--(1 H)-on-hidroklorid; sárga tűk; olvadáspont 247— 249°. • 7-hidroximetil-nierkapto-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-0!n-hidroklorid; sárga prizmák; olvadáspont 252—253° (bomlás közben). 7-metilszulfonil-5-fenil-3H-l,4^benzodiazepin-2--(IH)-on; sárga tűk; olvadáspont 256—258°. 7-klőr-9-metilmerkapto-5-fenil-3H-1.4-beinZiodíazepin-2(lH)-on; sárga tűk; olvadáspont 189—191°. 7-inetilszulfinil-5-fenil-3H-l,4^beinzodiazepin-2--(lH)-on: sárga tűk; olvadáspont 254° (bomláca közben). Szabadalmi igénypont: El j arás 1,4-benzodiazepitt-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az CHR. általános képletű vegyületet — ahol R és RÍ hidrogén- vagy kis szénatomszámú alkilgyököt, R2 kis szónatoimszámú alkiltio-, hidroxi-, kis szénatomszámú aikiltio-, kis sziénatomszámú alkilszulfinil- vagy kis szénatomszémú alkilszulfonilgyököt és R3

hidrogén- vagy halogéngyököt jelent — redukálószerrel vagy foszforhalogeniddel reakcióba hozzuk és a bázisos jellegű reakciótermékeket savaddieiós sóikká alakíthatjuk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 630445. Terv Nyomda, Budapest V.. Balassi Bálint utca 21-23.