150242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fokozott hatású kortikoszteroid-készítmények előállítására
Megjelent: 1963. május 31. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZÁBADALM Nemzetközi osztály: C-07-cfi ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.242 SZÄM GO—794. ALAPSZÁM Magyar osztály: 12-0-25 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás fokozott hatású kortikoszteroid- készítmények előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Dr. Wix György orvos (50%), dr. Fekete György orvos (30%), dr. Dömök Istvánné orvos (20%) A bejelentés napja: 1961. április 27. A kortizon és a hidrokortizon előnyös terápiás hatásának 1949-ben történt felismerése óta világszerte széleskörű kutatás folyik olyan újabb kortíkoszteroidszármazékok előállítására, amelyek fokozott mértékű antireumatifcus, illetve gyulladásgátló hatással rendelkeznek, ugyanakkor azonban sóvisszatartó (mineralo-kortikoid) hatásúak és egyéb mellékhatásaik a lehetőséghez képest nem fokozódnak. E szempontból nem bizonyult célravezető megoldásnak a 9-alfa- helyzetű halogénatom bevezetése a kortikoszteroidok molekulájába; a 9-alfar-fluor-hidrofcortizon terápiás hatása ugyan sokszorosan felülmúlja a hidrokortizonét, mineralokortikoid hatása azonban még nagyobb mértékben emelkedett. Jelentős lépés volt ezen a téren a A1 kettőskötés bevezetése a kortik oszteroid-molekuláiba: az így előállított prednizolon (/l'-dehidro-hidrokortizon) antireumatifcus hatás tekintetében mintegy ötszörösen múlja felül a kortizont ós hidrokortizont, változatlan erősségű mineralo-kortikoid hatás mellatt. Biokémiai vizsgálatok során kitűnt (Bush és mtsai, Biochem. J. 71, 718, 1959), hogy a A1-kettőskötés azért fokozza a kortikoid-hormonhatást, mert gátolja azoknak a reduktánsoknak a működését, amelyek a /J4 -kettőskötés telítése útján inaktiválják a kortikoszteroidokat. A kortikoszteroidok hatásának a fentebb említett előnyös értelemben való további fokozására irányuló kutatómunkánk során felismertük, hoigy a kortikoszteroid hormonokat inaktiváló, lebontó enzimek hatása nem csupán oly módon gátolható, hogy a kortikoszteroidok molekulájában ilyen gátló hatású változásokat (kettőskötések létesítése. helyettesítők bevitele) hozunk létre, hanem ez a cél sokkal egyszerűbb, de nem kevésbé eredményes módon elérhető azáltal is, hogy magát a kortikoszteroid-molekulát változatlanul hagyjuk, de olyan anyagokkal kombináljuk, amelyek az inaktiváló enzimek hatásának gátlására képesek. Alapot sziogáltattak ehhez a felismeréshez azok az eredmények, amelyeket A' -kettőskötést tartalmazó szteroid-vegyületek bioszintézises ipari előállítása során sikerült eléírni a szteroidok bizonyos lebontó hatású enzimekkel szemben különféle adalékanyagokkal történő védelme terén. így a /l'^-androsztadiéndion oxidatív lebontását a Fusarium caucasieum gomba tenyészeteiben allosorbeli telített szteroidok hozzáadásával sikerült gátolni (147 107 számú magyar szabadalom, GO— 631 sz. bejelentés); hasonló hatás volt elérhető egytszerűbb gyűrűrendszereket tartalmazó szerves vegyületek segítségével is (148 093 számú magyar szabadalom). Ugyanígy gátolták a fenantrén, antracén, naftalin, alfa és béta naftol, naftokinonok, kinolinszármazékok stb. a A' -kettőskötést tartalmazó szteroidok lebomlását a Corynebaeterium simplex tenyészeteiben is). Az ilyen analógiák alapján kezdett farmakológiai kísérleteink arra a váratlan eredményre vezettek, hogy a kortikoszteroidok terápiás hatása többszörösére fokozható, ha a szteroid-hormont ilyen, a lebontó enzimhatást gátló szerves vegyülettel kombinálva alkalmazzuk. A kortikoszteroiddk terápiás alkalmazása esetén ezt az adalékanyagot természetesen szintén a farmakológiai szempontok minden irányú figyelembevételével kellett megválasztani; azt találtuk, hogy, ilyen
