150179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új telítetlen dibenzocikloheptán származékoknak, valamint ezek sóinak és kvaternér vegyületeinek előállítására
2 150.179 Az így elkészített Grignard-oldathoz ezután a (II) általános képletnek megfelelő valamilyen vegyületet, pl. dibeinizo(a,d)c!ikloheptiai(l,4)diein-5-ont vagy dibt1 !nzo{a.e)ciklo : heptatrieni-5-iont adunk és az elegyet a reakció teljessé tét éle céljából még egy ideig hevítjük. Ezután a reakcióelegyet hidegen, vizes ammómumklo'ridoldattal hidrolrzáltatjuk és valamely vízzel nem keveredő szerves oldószerrel, előnyösen kloroformmal extraháljuk. A közbenső termékként kapott 5-hidroxi-származékot [amely a (IV) képletnek felel meg] kívánt esetben kristályosítás útján tisztíthatjuk és szervetlen vagy szerves savakkal valamely alkalmas sóvá átalakítva, vagy pedig közvetlenül dolgozhatjuk fel tovább. A vízlehasítás pl. oly módom történhet, hogy a jégecetben oldott vegyületet tömény sósavval hevítjük. Lefolytatható azonban a vízlehasítási reakció más szerek, pl. íoszforoxiklorid, tionilklorid vagy cinkklorid segítségével is. Á végterméket ismert módszerekkel különítjük el és tisztítjuk, .kívánt esetben pedig valamely savval képezett addíciós sóvá vagy valamely kvatermér vegyületté alakíthatjuk át. A találmány szerinti eljárással előállítható új telítetlen dibenzo'cikloheptán-származékok szobahőmérsékleten olajszerű állapotú vagy kristályos anyagok. Ezek a vegyületek bázisos jellegűek, amelyek szervetlen vagy szerves savakkal szobahőmérsékleten állandó, kristályos sókat képeznek. Ilyen sók képezhetők pl. szervetlen savakkal, mint sósavval, brómhidrogénsavval, jódhidrogénsavval vagy kénsavvá!, vagy pedig szerves savakkal, mint ecetsavval, almasavval, oxálsavval, fumársavval, maleinsavval, borkősavval, naftalin-1,5-diszulfonsavval stb. Kvaternérezőszerekként pl. rövidszénláncú alifás alkdlhalogenideket vagy alkilszulfátokat, mint metiljodidot, etilbromidot vagy dimetilszulfátot alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított új telítetlen dibeRzocikloheptán-száranazékok kiváló faírmakodinaimikai tulajdonságaik folytán jól alkalmazhatók gyógyszerekként; e vegyületek sokféle hatást mutatnak az idegrendszerre. így hisz-, tamingátló, narkózisfokozó, adrenolitikus, antikolinergikusi, nyugtató, lázcsökkemtő, antiemetikus, ezerotoniiingátló és hipotermiás hatásokat tapasztaltunk e vegyületek esetében, mimellett ezek a hatások a bázisos oldalilánc szerkezetétől függően változhatnak. Ezért e vegyületeket a gyógyászatban mind neuroplegikus, mind pedig antiallergikus (antihisztamin-hatásű) gyógyszerekként lehet alkalmazni. Emellett ezek az új vegyületek közbenső termékekként is szerepelhetnek, további gyógyszerek előállítása során. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyziemdő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példáikra korlátozva. A példákban szereplő hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők: az adatok korrigálatlan értékek. 1. példa: 5-{2'-[l"-metil-piperidil-(2")]-etilidén)-dibenzo-(a,d)ciklonepta(l,4)d;ién, a) 2,8 g Gilman-féle aktivált réz-miaignéziuniötvözetet felülrétegezünk 15 ml tetrahidroíuránnal és 0.4 ml etiléinforoimidot adunk hozzá. Amint a reakció bekövetkezik, 16,2 g 1-metil-pipeiridil-(2)-etilkloirid 20 ml tetraihidroíurámnal készített oldatát csepegtetjük 20 perc alatt hozzá. Azután az elegyet visisraacsepegő hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk, majd 50° hőmérsékleten hozzáadjuk 10,4 g di:benzo{a,d)ciklöheptai(l,4)dien-5-on (op. 34— 35°) 10 mi tetrahidrof uránnal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet újból 1 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után az elegyet beöntjük 300 ml 10%-os arnmóniumkloridoidatba. A fém-maradékokat kiszűrjük, a szüredeket háromszor kirázzuk kloroformmal, az egyesített kloroformos kivonatot káliumkarbonáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot 200 ml petroléterrel felvesszük, a pelyhes gyantás anyagot kiszűrjük, a szüredeket beperoljuk és —20° hőmérsékletre- hűtjük le. A lehűtött tömény oldatból huzamosabb állás után kikristályosodik az 5-hidroxi-5-(2'-[l"-mel til!-piiperidil-(2'')}l-e i til)KÍiibenaoi(a,d)-ciklohepta(l;4)dién, amelynek olvadáspontja 116— 118°. b) A fenti módon kapott vegyületet 100 ml jégecet és 40 ml tömény sósav elegyében oldjuk és az oldatot 1 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután vákuum alatt bepároljuk az oldatot, a 'maradékot vízben oldjuk, a vizes oldatot káliumhidroxidoldattal megiúgosítjuk, majd éterrel extralháljuk. Az éteres kivonatot káliumkarbonáton szárítjuk, desztílláció útján mentesítjük az oldószertől és a visszamaradó olajszerű terméket 0,01 mm Hg-oszlop nyomás alatt desztilláljuk, amikor is az 5-(2'-[l"-metil-piperidi]-(2")]-etilídén)-dibenzo(a,d)ciklohepta(l,4)dién 180— 200 ° légfürdő-hőiméréiskletnél desztillál át. Hidrobrosmid: a bázis metanolos oldatához amynyi vizes brómhidrogénsavoldatot adunk, hogy az oldat kongóvörösre éppen savasán reagáljon. Az oldat bepárlása után a maradékot acetonnal feltesszük ós az oldathoz lassan étert adunk, aimikor is kikristályosodik az 5^(2'-[r'-metil-piperid:il-(2")]-etil:idén)-dibenzo{a,d)ciiklohepte(l,4)dién-hid:robro~ mid. Etanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után ez a vegyület 189—190°-on bomlás közben olvad. Jódmetilát: előállítása oly módon történik, hogy a bázis absz. etanolos oldatához a számított menynyisógű metiljodidot adjuk. A 'metanolból kristályosított termék 228—230°-on bomlás közben olvad. 2. példa: 5-([l'-metil-piperidil-(3')]-metilén)-diibenzo(a,d)cikloiheptadién{l,4). a) 2,8 g Gilman-féle aktivált réz-magnéziumötvözetet 15 ml tetrahidrofuránnal rétegezünk felül 'és 0,;5 ml etilémbromidot adunk hozzá. Aminí a reakció erőteljesen megindult, 14,8 g 1-mietil-piperiílil-(3)-metilklorid 20 ml tetrahidrofurán-
