150168. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolizin-vázas vegyületek előállítására

Megjelent: 1963. mái us 31. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG f ^ SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.168 SZÁM Nemzetközi osztály: C-07-d2 MA—1026 ALAPSZÁM Magyar osztály: 12 p 1-5 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás kinolizin-vázas vegyületek előállítására Magyar Tudományos Akadémia, Budapest Feltalálók: Dr. Beké Dénes oki. vegyészmérnök és dr. Szántay Csaba oki. vegyészmérnök, budapesti lakosok A bejelentés napja: 1961. március 28. Ismeretes, hogy számos gyógyászati szempontból jelentős természetes alkaloid (pl. a berberin, az emetin, ayohiimbin, a rauwolfia alkaloidok stb.), továbbá egy sereg, velük szerkezetileg rokon szintetikus termék kinolizin gyűrűrendszert tartalmaz. E vegyületek felépítésére az irodalomból csak sok lépésből álló, bonyolult és csekély termeléssel járó szintézisek ismeretesek, melyeknél a gyűrűzárás többnyire a megfelelő szerkezetű dikarbonsavéiszterek Dieckmann kondenzációjával történik (pl: G. R. Clemo, W. Mc G. Morgan, R. Raper/soc. 1935, 1743; A. R. Battersby, H. T. Openshaw, H. C. S. Wood, Experientia 5, 114 [1949]; L. H. Groves, G. A. Swan, Soc. 1952, 650.). Ujabban 2-oxo-hidrobenzo<(a)kinorizinokat helyettesített izokinolinok és metil-vinil-keton egymásrahatása útján is előállítottak {A. Brossi, L. H. Chopard-dit-Jean, J. Wünsch, O. Schnider, Helv. 43. 583 [I960]), így azonban a kívánt vegyületek csak gyenge termeléssel nyerhetők; saját kísérleteink szerint ilyen körülmények között a reakció fő terméke 2 mol helyettesített izokinolinból és 1 mol metil-vinil-ketonból felépülő, egyelőre fel nem derített szerkezetű addíciós termék. Azt találtuk, hogy igen egyszerűen és jó termeléssel juthatunk el kinozilim-vazat tartalmazó vegyületekhez, ha az I általános képletnek megfelelő IV. rendű 3,4-d:ihidroizokinoliniumsókat — amelyekben Rj—R4 vagy hidrogén vagy a gyűrűn levő különböző helyettesítő (pl. alkilcsoportok), R5—Rg vagy hidrogén vagy valamilyen egyenes vagy elágazó szénláncot tartalmazó, kis széna tomú (Ci—C10) alkil-, aralkil-, vagy árucsoport, X~ valamilyen erős sav anionja (pl. halogén-, szulfát-anion stb.) •— bázisok hatásának vetünk alá. A kinolizin-vázas vegyületek (II) jó termeléssel történő előállíthatósága ezen az úton egyáltalán nem volt előrelátható, hiszen nemcsak gyűrűzárással együttjáró, intramolekuláris, hanem intermolekuláris kondenzáció lehetősége is fennáll. A kiindulásul szolgáló IV. rendű 3,4-dihidroizokinoliniumsók kiváló termeléssel állíthatók elő a megfelelő 3,4-dihidroizokinolmok sóinak és meíil-vinil-ketonnak, ill. az utóbbi helyettesített származékainak egymásrahatása útján. Az eljárás kivitelezése tovább egyszerűsíthető azáltal, hogy a IV. rendű 3,4-dihidroizokinoliniumsókat elkülönítés nélkül, közvetlenül az előállításukra szolgáló reakciók ever ékben hozzuk reakcióba bázisokkal. Az eljárás részletei a megadott példákból láthatók, anélkül, hogy a találmányt a példákban szereplő vegyületekre és kísérleti körülményekre kívánnék korlátozni. Az eljárás alapján előállított vegyületek közvetlenül gyógyszerként használhatók fel, vagy gyógyszerek előállítására szolgáló közbenső termékek. Példák: 1. 2,27 g 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin hidrokloridot 5 ml metil-vinil-ketoonai elegyítve vízfürdőn 1 órán át melegítjük, majd a reakciókeveréket szárazra pároljuk. A kvantitatív termeléssel keletkező 2-{^-acetoetil)-6,7-dimetoxi-3,4-