150158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaternér hidrazinium-vegyületek előállítására
2 150.158 Az (I) általános képletű kationt tartalmazó kvaternér hidrazinium-vegyületek közül azok a legelőnyösebbek, amelyekben mind R2, mind R 3 metilcsoportot jelent, ezek közül is különösen azok, amelyek képletében L és M szintén metilcsoportot képviselnék. Különösen előnyösek azok a kvaternér hidrazinium-vegyületek, amelyek l-(2-2',6'-dimetil-fenoxietil)-, l-(2-2',6'-dimetilfenoxipropil)-, l-(2-2'-bróm-4'-etoxifenoxietil)- vagy l-(2-V-benzoil-2',6'-dimetilfenoxietil)-'l,l-dimetil-hidrazinium-kationt tartalmaznak. Az (I) általános képletű kationt tartalmazó kvaternér hidrazinium-vegyületek előállítása a hidrazinium-vegyületek előállítására ismeretes módszerek bármelyike szerint történhet. Így előállíthatjuk e vegyületeket oly módon, hogy valamely R5R"R 7 N képletű vegyületet valamely R'Q 1 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Rs , R", R7 és R 8 megfelelően, fenoxialkil-csoportot, valamely R2 -csoportot, valamely R 3 -csoportot és egy amino-csoportot jelentenek, míg Q1 valamilyen reakcióképes atomot vagy csoportot jelent. E módszer példájaként az 1,1-diszufosztituált R2 R 3 N-NH 2 hidrazinnak valamely R 9 Q 2 fenoxialkil-vegyülettel való reakcióját említhetjük, ahol R9 fenoxialkil-csoportot jelent, míg Q' 2 pl. klór-, bróm-'vagy jódatomot vagy pedig egy —O-SC^Y1 képletű szulfonsavészter-csoportot (ahol Y1 valamely esetleg helyettesített szénhidrogéngyök, pl. p-tolilgyök) jelent; az ilyen reakciót valamely oldószer, mint pl. etanol vagy propan-2-ol jelenlétében folytathatjuk le. E módszer egy további példájaként az R9 NR 3 R, 3 általános képletű tercier fenoxialkilamin valamely NH2 -Q 3 általános képletű amino-vegyülettel való reakcióját említhetjük, ahol R9 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel, míg Q3 pl. klór- vagy brómaíomot vagy egy —0-S02 Y 2 általános képletű szulfonsavészter-csoportot (ahol Y2 hidrogénatomot vagy a fentebbi meghatározás szerinti Y1 csoportot vagy pedig acilcsoportot képvisel) jelent; az NH2 -Q I! aminovegyület példáiként klóramin, hidroxilarnin-O-szulfonsav és. hidroxü-O-ffiezitoilamm említhetők; ezt a reakciót vizes közegben folytathatjuk le. Az említett módszer további példájaként az R9 -NR 2 NH 2 általános képletű fenoxialkilhidrazinok valamely R3 Q 2 vegyülettel való reakcióját említjük, ahol R9 és Q 2 jelentésié megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel; az R9 •NR2 NH 2 fenoxialkilhidrazin ,,in situ" is előállíthatók az R9-NHNH 2 képletű fenoxialkilhidrazinnak valamely R3 Q 2 képletű vegyülettel való reagál tatása útján (R9 és Q 2 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel), ezt a reakciót valamely savlekötőszer, pl. alkálikarbonát jelenlétében folytathatjuk le; az R3 Q 2 vegyület példáiként metil jodid, etiljodid, metil -p-toluolszulfonát, etil-p-toluolszulfonát, dimetilszulfát, 2-hidroxietilforomid és allilbromid említhetők; ezeket a reakciókat oldószer, mint pl. etanol vagy propan-2-ol jelenlétében folytatjuk le. Az (I) általános, képletnek megfelelő kationt tartalmazó kvaternér hidrazinum-sók, amelyeket a fentebb leírt módszerekkel állítottunk elő, a Q1 csoportot tartalmazó sók alakjában képződnek az előállítás, során; ezeket azután — akár a fentemlített előállítási műveletek folyamán, akár azt követően — cserebomlás útján, pl. oldatban vagy ioncserélő-oszlopon valamely másfajta anionnal képezett sóvá alakíthatjuk át. Ez különösen olyan esetekben lehet kívánatos, amikor a szintézis során farmakológiai vagy gyógyszerészeti szempontból el nem fogadható anion sója, mint pl. pikrát vagy jodid alakjában kapjuk a terméket. A jelen találmány további tárgyát tehát az (I) általános képletű kationt tartalmazó új kvaternér hidrazinium-vegyületek fentebb leírt előállítási módszere képezi. Az. (I) általános képletű kationt tartalmazó kvaternér hidrazinium-vegyületek gyógyászati alkalmazása bármely, a gyógyszerészet ill. gyógyszergyártás terén ismert módszerrel előállított gyógyszerkészítmény alakjában történhet. Orális alkalmazás céljaira finom porokat vagy szemesézett készítményeket állíthatunk elő, amelyek hígító-, diszpergáló- vagy felületaktív szereket is tartalmazhatnak és amelyek vízben vagy szirupban, kanalas orvosságként is beadásra kerülhetnek; kiszerelhetők az ilyen készítmények kapszulákban vagy ostyatokokban, száraz állapotban vagy esetleg nem-vizes szuszpenzióban, amelyhez valamely szuszpendálószert is adhatunk; készíthetünk szuszpenziókat vízzel, sziruppal, olajjal vagy víz-olaj emulzióval, amelyekhez ízesítő, tartósító, szuszpendáló, sűrítő és emulgáló anyagokat is adhatunk; a szennyezett vagy tablettázott készítményeket bevonattal is elláthatjuk. Parenterális alkalmazásra vizes injekció-oldatokat készíthetünk, amelyek oxidációgátló, tompító, bakteriosztatikus vagy a viszonylag nehezen oldódó hatóanyagokat szolubilizáló adalékokat, valamint az oldatot a vérrel izotóniássá tevő oldott anyagokat is tartalmazhatnak; a vízzel szemben érzékeny hatóanyagokat nem-vizes oldatok vagy szuszpenziók alakjában is alkalmazhatjuk; kiszerelhetjük a hatóanyagokat az injekció-oldatoknak közvetlenül a beadás előtt történő elkészítésére alkalmas steril tabletták vagy szeincsézett készítmények alakjában, amelyek hígító, diszpergáló és felületaktív szereket, valamint kötőanyagokat és kenőanyagokat is tartalmazhatnak. Kiszerelhetjük a hatóanyagokat végbélkúpok vagy pesszáriumok alakjában is, valamely megfelelő alapanyagba való bekebelezés útján. A legcélszerűbb gyógyszer-alakok a tabletták és az injekcióoldatok. A gyógyszerként alkalmazásra kerülő, (1) általános képletű kationt tartalmazó kvaternér hidrazinium-vegyületek adagjának nagysága számos, tényezőtől, így a hatóanyag aktivitásának és toxikusságának mértékétől, a beadás módjától és gyakoriságától, valamint a gyógyszerkészítmény elkészítési módjától függ. A hatóanyag egy adagjának nagysága általában 20 mg és 1,5 g között lehet; folytatólagos gyógykezelés esetén a beadás célszerűen napi 2—3 adagban történhet. A találmány körébe tartozik tehát az (I) általános képletű kationt tartalmazó kvaternér hidrazmium-vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is, a hidrazinium-vegyületnek valamely erre alkalmas vivőanyagba való bekebelezése útján. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemlélte-
