150127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás C-cephalosporin-származékok előállítására
8 150.127 léten, 3 napig vagy ennél is hosszabb ideig. Ha az így kapott reakcióterraékeket papír-elektrofoirézissel elemezzük piridinaeetát-tompítóoldatbain (pH = 4,0), majd a papírt Staphylococcus aureus mikroorganizmussal beoltott ágárlemezekkel hozzuk érintkezésbe, akkor az itt alkalmazott koncentráció esetén csupán egyetlen aktív zónát találunk, a változatlanul maradt CA-cephalosporin-(piridin) jelenléte következtében. A CA-tephalosporm-'(pjrid'in) úgy viselkedik, mintha nem lenne töltése pH = 4,0 esetén. Ha azonban párhuzamos kísérletet végzünk olyan papírcsíkon, amelyet előzőleg 50%-os vizes aeetonnal készített mólos piridinoldattal és vízmentes aeetonnal készített 0,125%-os fenilacetilklorid-oldattal permeteztünk be, akkor a mikroorganizmussal beoltott lemezek még egy további aktív zóna jelenlétét mutatják, amelyet a CA-eephalosporin-{piridin)-mag fenilacetilezési terméke idéz elő. A CA^cephalosporinimag pH == 4,0 esetén bázisként viselkedik. A katód felé vándorol, valamivel nagyobb távolságra, mint amennyire maga a C-cephalosporin ugyanabbén a kísérletben az anód felé vándorol. Az elektroforézis során pH = 7 esetén a semleges helyzetben marad. Ez a viselkedés ösiszhangban áll a C.4-cepihalosporin-'(piridin)-mag várható tulajdonságaival (lásd a C-cephalovapoirin-mag-frakció fentebbi meghatározásának 9. pontját). Ugyanilyen tulajdonságokat mutató vegyület képződik, ha a C-cephalosporin-jmagot pH => 7 mellett 16 óra hosszat 2 mólos piridinaoetát^oldattal inkubáltatju'k; ez fenilacetilezés esetén aktív fenilacetilszárimazékot ad. A C^eephalosporiin-mag tulajdonságait vizsgálva azt találtuk, hogy ezek megegyeznek a fentebb leírt tulajdonságokkal. 3. példa: C c-cephalosporinnmag előállítása C c -cephalospor inból. 50 mg C-eephalosporint n- vagy 0,5 n-sósavoldat 1,33 ml-nyi menny is ég ében tartottunk 20 C° hőmérsékletem 2 vagy 3 napiig. Ilyen körülmények között a 7-aminocephalosporineav, amely 24 óra elteltével a n-sósavas oldatban jelen volt, 3 nap múlva teljesen eltűnt. 4 nap múlva az aktív zóna, amely a Cc -cepihalosporin-mag fenilaeetileaése útján kimutatható volt, még mindig közel volt maximális1 értékéhez, a C c -cephalosporinból azonban már csak nyomok maradtak jelen. így tehát a Cc -ceiphalosporiin-magról úgy látszik, hogy ez a viszonylag saválló végterméke azoknak az aktív vagy potenciálisan aktív származékoknak, amelyek sorjában képződnek, ha a C-oephalosporimt enyhén savas kezelésnek vetjük alá. Cc-cephalosporin-imag képződött abban az esetben is, ha a C-eephalosporint egyenlő súlyú nedves Dowex 50X8 (—H+ ) ioncserélő gyantával tartottuk érintkezésiben 15—48 óra hosszat, 20 C° hőmérsékleten. Párhuzamos kísértetekben további monogram-csíkokat is készítettünk piridinacetáttompítőoldattal, pH = 4,6 mellett és ezeket vagy íienllaoetilkloirid-oldatíal permeteztük be és a kísérleti mikroorganizmussal hoizt.uk érintkezésbe, vagy pedig ninhidrinnel permeteztük őket; azt tapasztaltuk, hogy a Cc-cephalosporin-mag helyzete a ninhidrinnel permetezett csíkokon, képződő sárga zónának felel meg. A 400 meg Cc-cephalosporiniból n-sósavoldattal való kezelés útján előállított Cc-cephalosporin-mag aktivitását ,a penieillináz-enzim nem befolyásolta észrevehetően olyan körülmények között, amelyek között ez az enzim 50 meg G-penieillin aktivitását teljesen megszüntette. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a C-cephalosporin, a C^cephalosporin, valamin a CA^cephaloeporin-vegyületek molekulamagjának előállítására hidrolízis útján, amelynek során a hidrolízist híg ásványi savval, célszerűen 0,1—1,0 n koncentrációjú sósavval szobahőmérsékleten folytatjuk le, azzal jellemezve, hogy a C-cephalosporint, a Cc-'cephalosporint vagy valamely CA-oephalosiporin-vegyületet vagy a felsoroltak bármelyikének valamely oly származékát vetjük alá hidrolízisnek, amelyben az oldallánc egy a hidrolízis során le nem hasadó csoporttal van megvédve. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a C-cephalosporin 2,4--diniitroíenil-származékát vetjük alá hidrolízisnek. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, a Cc-cephalosporin molekula-magjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a hidrolízisnek alávetendő Cc -eephalofipori>nt „in situ" állítjuk elő, C-cephalosporin savval való kezelése útján. 1 rajz Á kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 631039, Terv Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23Í
