150071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású benzilguanidin-származékok előállítására
2 150.071 A fenti (I) általános képletnek megfelelő benziguanid!«-származékok és savaikkal képezett sóik közül azok a legelőnyösebbek, amelyek képletében R1 hidrogénatomot, R 2 és R 3 egyformán vagy egymástól eltérően '.hidrogénatomot és vagy metilesoportot, R4 pedig hidrogénatomot, metilvagy etilcsoportot jelent. A fenti (I) általános képletnek megfelelő benzilguanidin-szárraazékok és savakkal képezett addíciós sóik előállítása bármely isimert és guanidinszármazékok előállítására alkalmas módszerrel történhet. így pl. előállíthatók e vegyületek oly módon, hogy valamely yNR6 R 7 Rn N = C\ \Níi8 R 9 általános képletű guanidint vagy ennek valamely sóját valamely R'°X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mimellett e képletekben^ R5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 és R 10 közül egy-egy benzilcsoportot, az R1 , R 2 , R 3 és R4 meghatározásának megfelelő csoportot és egy hidrogénatomot jelent, X pedig valamely reakcióképes atom vagy atomcsoport, mint pl. halogénatom. Előállíthatók a fenti vegyületek pl. oly módon is, hogy ammóniát, valamely ammóiiiaszármazékot vagy ennek valamely sóját valamely, a kénatonioíi helyettesített izotioikarbamiddal vagy ennek valamely sójával, vagy pedig eg5? ciánamiddal hozzuk reakcióba; a szakmabeli számára nyilvánvaló, hogy az utóbb említett ciánarnidos módszer oly (I) képletű benzilguanidin-származékok előállítására van korlátozva, amelyek képletében legalábbis R1 és R 2 hidrogénatomot képvisel. Az említett ammónia-származék primer vagy szekundér amin lehet, míg az említett só ammóniumszulfát, tioeianát vagy benzolszulfonát lehet. Az (I) általános képletnek megfelelő benzilguanidinek savakkal képezett addíciós sói, amelyeket 'a fentebb leírt előállítási reakciók termékeként kapunk, cserebomlás útján alkar az előállítási reakciók folyamán, akár ezt követően másfajta sókká is átalakíthatók. így pl. a hidrojodidokból ezüstkloriddal való reagál tatás vagy rnetanolos hidrogénkloridoldattal való melegítés útján hidrokloiridokat állíthatunk elő. Az (í) általános képletű benzilguanidineknek és es vakkal képezett addíciós sóiknak a gyógyászati alkalmazása valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal készített gyógyszerkészítmény alakjában történhet. E készítmények előállítása a gyógyszerészetben szokásos bármely módszerrel történhet, a készítmény alkotórészeinek összekeverése útján. Orális alkalmazásra a guanidin vegyület ill. sói finom por alakjában vagy szemcsézett alakban kerülhetnek felhasználásra; e por alakú vagy szemcsézett készítmények hígítószereket, továbbá diszpergáló- és felületaktív ezereket is tartalmazhatnak, beadásuk vízben vagy szirupban eloszlatott kanalas orvosság alakjában is történhet. • Készíthetünk továbbá orális alkalmazásra kapszulákban vagy ostyatokokban kiszerelt száraz vagy nem-vizes szuszpenziót képező készítményeket, az utóbbi esetben valamely szuszpendálószer felhasználásával is; készíthetünk tablettákat, amelyeik kötő- és kenőanyagokat is tartalmazhatnak; készíthetők továbbá szuszpenziók vízzel, valamilyen sziruppal vagy olajjal vagy víz-olaj emulzióval, amikor is ízesítő, tartósító, szuszpendáló, sűrítő és emulgáló adalékok is adhatók a készítményhez; a szemcsék és a tabletták bevonattal is elláthatók. Parenterális alkalmazásra a guanidffi-származék ill. sói vizes vagy nem-vizes injekciós oldatok alakjában kerülhetnek beadásra; az ilyen oldatok oxidációgátlószereket, tompátokat, bakteriosztatikus anyagokat, valamint az oldatot a vérrel izotőniássá tevő oldott adalékokat is tartalmazhatnak; alkalmazhatók ilyen célra vizes szuszpenziók is, amelyek szuszpend ál ósz ereket és sűrítő adalékokat tartalmazhatnak; készíthetők injekciós uktatok közvetlenül a beadás előtt is, ilyen célra előállított steril tabletták ill. szemcsézett készítmények felhasználásával; e készítmények szintén tartalmazhatnak hígítószereket, diszpergáló és felületaktív szereket, kötőanyagokat és kenőanyagokat is. Beadhatók a guanidinvegyületek és sóik végbélkúpok vagy pesszáríumok alakjában is; ezeket valamely erre alkalmas alapanyagba való bekeverés útján készíthetjük el. Az (I) általános képletnek megfelelő benzilguanidinek és savakkal képezett addíciós sóik gyógyászati adagjának nagysága számos tényezőtől, mint pl. az adott esetben alkalmazásra kei\ilő guanidinvegyület ill. só hatáserősségétől és toxikussági fokától, a beadás módjától és gyakoriságától, valamint a gyógyszerkészítmény elkészítési módjától függ. Az alkalmazandó adag nagysága azonban általában 5 mg és 500 mg között lehet. Folyamatos gyógyszeres kezelés céljaira a gyógyszer napi 2-—3 adagban történő beadása mutatkozik általában előnyösnek. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletnek megfelelő benzilguanidiineket ill. sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is; ennek az eljárásnak a lényege a hatóanyagnak valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóba való bevitele ill. bekeverése. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; a hőmérsékleti adatok e példákban Celsiusfokokban vannak megadva. 1. példa: 1 g 3,5-dimetiibenzila;mint 10 ml éterben oldunk és lassan hozzáadunk 0,5 g metilizotiocianátot 5 ml éterben. Fehér, kristályos, szilárd csapadék alakjában válik ki az; N-3,5-dimetilbenzil-N'-tiokarbamid (op. 133—134°). 1,5 g fenti tiokarbamid-származékot és 1 ml metiljodidot 10 ml etanolban IV2 óra hosszat forralunk visszacsepegő hűtő alatt, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk be. A visszamaradó szilárd terméket metanol és éter elegyéből átkristáfyosítjuk; ily módon kapjuk az N-3,5-di-metilbenzil-N'.S-diimetilizotiűkarbaimid-hidrojodidot {op. 194—197°). 2 g fenti izotidkarbaimidsót 3 ml metilamin etanolos oldatával 3 óra hosszat forralunk visszacsepegő hűtő alatt. A reakciéelegyet ezután szá-
