150056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiokolchicin-származékok előállítására

2 150.058 vegyület fajlagos forgatókópesiségének és infravörös-abszorpciójának .meghatározása útján történik. A termékek tisztaságát papírkromatográfiai 'módszerrel vizsgálhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható új tiokoloh.icin-szárniazékoik a sejtmagban lefolyó osztódási folyamatokra kifejtett erős és szelektív gátló hatásukkal, ill. specifikus mitózisgátlő tulajdonságukkal tűnnek ki. Fibroblaszt-kultúrán „in. vitro" vizsgálva ugyanolyan erősen, sőt részben még erősebbein gátoljak a korai méta-fázisban a sejtosztódást, mint az ismert kolchicinszármazékok. E vegyületek „in vivo" vizsgálata egerek kísérleti Ehrlioh-féle ascites-tumorján történt: a hatóanyag intraperitoneáüs beadása esetén a korai meta-fázisiban a sejtosztódás 10—40 órára teljes gátoltságot mutatott. Ilyen huzamos ideig tartó hatás mellett ezek az új vegyületek egyáltalán nem mutattak citotoxilkus hatást és általános toxikusságuk is rendkívül csekély. Csekély toxikusságuk és a kólchicin esetében jól ismert mellékhatások, mint hányasd inger, hányás és hasmenés teljes hiánya folytán ezek a vegyületek előnyösen alkalmazhatók a kólchicin különböző klasszikus alkalmazási területein. Emellett ezek ez új vegyületek serkentő hatással vannak a neutrofil leukociták képződésére. A patológiás leukociták {leukémia 1210) fejlődését viszont gátolják. Gátolják a spermiumok képződését is. Végül pedig fájdaloni-elősegítő és egyidejűleg görcsoldó hatást is mutatnak ezek az új vegyületek. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek tehát gyógyászati felhasználásra alkalmsaak, emellett .közibenső termékekként is szerepelhetnek további gyógyszerek előállítása során. A találmány szerinti új vegyületek felhasználhatók továbbá poliploidok képződésének kiváltására is; erre a célra e vegyületek vizes oldatát vagy szuszpenzióját permetezhetjük a termőtalajra, vagy pedig a magokat kezelhetjük elvetés előtt a találmány szerinti vegyületekkel, akár tiszta állapotában, akár oldószerben vagy vívőamyagban é^sftatott állapotban alkalmazva e vegyületeket. A-találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány szerinti eljárás köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; az olvadáspontok korrigálatlan értékek, meghatározásuk evakuált csövecskékben történt. 1. példa: N-{s2ukemil)-dez.aeetil-tiokolchÍG!

i>n. 4,5 g dezacetil-tiokolebieint és 5,0 g borostyánkősavanhidridet 50 ml piridkiben oldunk és az oldatot 3 napig hagyjuk sötétben, 20° hőmérsékleten állni. Ezután a reakciőoldatot 100 ml benzollal hígítjuk és hideg 0,2 n nátnumbidrcxidoldattal extraháljuk. Az éterrel mosott bázisos kivonatot hideg 20%-os kénsavval 2 pH-értékekre savanyítjuk, ma.jd metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatból éterrel történő többszöri lecsapás után 5,27 g tiszta amorf terméket kapunk, kb. 150°-on olvadó sárga por alakjában. [*]D2=

—196,5° (c = 0,83 kloroformban). A termék infravörös színképe jellegzetes sávokat mutat a C = O kötésnek megfelelő rezgéstartományban. A termék nátriumsóját oly módon állítjuk elő, hogy a terméket a számított mennyiségű telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, mejd liofilizálju'k az oldatot. A sárga por alakjaim kapott nátriumsó vízben könnyen oldódik. 2. példa: N-(glutaril)-dezacetil-tiokolchicin. 4,5 g dezaicetil-tiokolchicint és 5,0 g glutársavanhidridet 50 ml benzol és 50 ml metilénklorid elegyében oldunk és az oldatot 45 óra hosszat hagyjuk sötétben, 20° hőmérsékleten -állni. A. reakciőoldatot ezután vákuum alatt kissé bepároljuk, majd pentánba csepegtetjük be. Metilénklorídiból pentánnal történő többszöri lecsapás után a termék kristályosítható. Benzol és éter elegyéből 222—223,5°-on olvadó sárga prizmás kristályokat kapunk, [a] n2

= —229,5° {c = 0,87 kloroformban). A termék infravörös színképe jellemző sávokat mutat a C = O kötésnek megfelelő rezgéstartományban. A termék nátriumsójának előállítása oly módon történik, hogy a terméket a számított menynyiségű telített nátriumhidrogénkarboná t-oldatban oldjuk, majd az oldatot liofilizáljuk. A sárga por alakjában kapott nátriumsó víziben könnyen oldódik. 3. példa: N-(maleinil)-deziacetil-tioiko'lchicin. Ezt a származékot a 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, maleinsavanhidrid felhasználásával. A kapott sárga amorf termék kb. 185°-on olvad, [*]n2

= —248,5° (c = 0,815 kloroformban). A termék infravörös színképe jellemző sávokat mutat a C = O kötésnek megfelelő rezgéstartományban. A termék nátriumé-ójának előállítása oly módon történik, hogy a termiéket a számított reenynyiségű telített inátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, majd az oldatot liofilizáljuk. A sárga por alakjában kapott nátriumsó vízben könnyen oldódik. , 4. példa: N-{ftalil)-de'zacetil-tiakolchicin. 4,5 g dezacetil-tidkolchicint és 5,0 g ftálsavanhidridet 50 ml benzol és 50 ml metílénklorid elegyében oldunk és az oldatot 45 óra hosszat hagyjuk sötétben, 20° hőmérsékleten állni. A reakcióoldatot ezután vákuum alatt kissé bepároljuk, maid pentánba csepegtetjük be. Metil énkloridból pentánnal történő többszöri lecsapás után a termék kristályosítható. Metilénklorid és éter elegyéből 184—186°-on olvadó sárga kristályokat kapunk, [al?,2 = —262° (c- = 1.07 kloro-