150023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
% 150.023 g diatomacea-földet adunk hozzá a szűrés elősegítésére, és a visszafolyatás közbeni melegítést másfél óra hosszat folytatjuk. Az elegyet forrón megszűrjük. Az átlátszó, világossárga szűrletet vákuumban, gőzfürdőn keverés közben mintegy 600 ml-re besűrítjük. A koncentrátumot keverés közben kb. 2 óra hosszat jégben, hűtjük; a kiváló kristályos terméket leszűrjük, kevés petroléterrel mossuk és szárazra szívatjuk. A kapott 7-nitro-5-~fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont 100 ml alkohol és 50 ml metilénklorid elegyében átkristályosítjuk; fehér prizmák képződnek, olvadáspont .224—225°. C) 12 g (0,05 mol) 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont 65 ml konc. kénsavban, keverés közben 10°-on oldunk. Az elegyet 0°-ra hűtjük és cseppenként, 1 óra lefolyása alatt 5,3 g káliumnitrát 30 mi konc. kénsavas oldatát adj'&k hozzá, miközben a reakció hőmérsékletét 25° alatt tartjuk. Az elegyet ezután 2 1/2 óra hosszat 50°-ra melegítjük, majd cseppenként 500 g aprított jéghez adjuk, keverés és 0°~ra való lehűtés közben. Éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk, majd a re• akcióelegyet 280 ml konc. ammóniának 0°-on való hozzáadása közben pH 8-ra semlegesítjük. A nyers terméket leszűrjük, kevés jeges vízzel mossuk, szárazra szívatjuk, majd 125 ml forró klórbenzolban kristályosítjuk. A 7-nitro-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont halványsárga prizmák alakjában kapjuk. 5,6 g (0,02 mol) 7-nitro-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on szuszpenzióját rázó autoklávban. Raney-ni'kkel katalizátor alkalmazásával, 119 atm. hidrogén nyomáson katalitikusan redukáljuk. A hidrogénfelvétel 58°-on az elméletinek 100%-a. A katalizátort leszűrjük és az átlátszó, csaknem színtelen szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml aoetonitril és 25 ml etanol elegyében kristályosítjuk. A 7-amino-5-fenil-3H-1,4-benziodiazepin-2(lH)-0!n színtelen prizmáit kapjuk, olvadáspont 236—239°. 14 g (0,056 mol) 7-a.mi,no-5-fenil-3H-l,4-!benzodiazepin-2(lH)-ont és 100 ml piridint vízfürdőn, 40°on 1 óra hosszat keverünk, amikor is finom szuszpenzió jön létre. 10—15°~on cseppenként 15 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, enyhe hűtés közben. Átlátszó oldatot kapunk, melyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverünk. Éjszakán át szobahőmérsékleten való állás után az; enyhén barnás reakciókeveréket vákuumban gőzfürdőn szárazra pároljuk. Az eoetsavanlhidrid nyomainak eltávolítására több részletben etanolt adunk hozzá és desztillálunk le. A maradékot visszafolyatás közben 500 ml etanollal melegítjük és forrón szűrjük. A szűrletet 200 ml-re besűrítjük; ekkor a tiszta 7^acetamido-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on fehér tűk alakjában válik ki, olvadáspont 278—279°. 3. példa: 15,5 g (0,067' g) 2-ai mino-4'-kiói J benzofenont, 35 ml piridint és 15 g (0,1 mol) glicin-etilészterJiidrokloridot 115—120°-on lassan desztillálunk, miközben a piridint cseppenként pótoljuk, hogy a térfogat változatlan maradjon. 5 óra elteltével a .reakcióterméket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot gőzfürdőn 50 ml benzollal és 50 ml vízzel melegítjük. Ezután a kivonatot dekantáljuk és a maradékot 50 ml benzollal és 50 ml vízzel újra extraháljük. Az oldhatatlan barna csapadékot leszűrjük és szárazra szívatjuk. A száraz terméket, 5-(p-klórfenil)-3H-l,4-ibenzodiazepin-2(lH)-ont kétszer etanolból átkristályosítjuk. Fehér lemezkéket, kapunk, olvadáspont 262—263°. 33 g (0,12 mol) 5-(p-klóríenil)-3B-l,4-benzodiazepin-2i(lH)-ont 158 ml konc. kénsavban, 1/2 óra hosszat tartó keveréssel feloldunk. Az oldatot 0°-ra lehűtjük és — 5—0°-on cseppenként 6,1 ml 90c /o-os füstölgő salétromsavat (fs. 1,50) és 7,3 ml konc. kénsavat adunk hozzá. Hidegben további 2 óra hosszat keverjük a reakcióelegyet, majd 0°-on, cseppenként 750 g aprított jéghez adjuk. A szuszpenziót semlegesítjük, 0°-on 390 ml ammóniumhidroxid cseppenként való hozzáadásával. A nyers sárga terméket leszűrjük, 1 liter jeges vízzel mossuk és éjszakán át szárazra szívatjuk. A nyers terméket úgy tisztítjuk, hogy 2 óra hosszat 500 ml etanollal, 500 ml metilénkloriddal, 35 g derítő szénnel és 15 g a szűrést elősegítő szerrel visszafolyatás közben melegítjük. Szűrés után a halványsárga szűrletet vákuumban, keverés közben mintegy 500 ml-re sűrítjük be. A koncentrátumot jégben lehűtjük, amikor is a tiszta 7-nitro-5-(p-klórfenil)-3H-l,4-ben.zodiazepin-2(lH)-on fehér lemezkékben válik ki, olvadáspont 253—254°. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 137 g '(1 mol) antranilinsavat 250 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 0°-ra hűtjük és cseppenként 85 ml (155 g = 1,3 mol) tionilkloridot adunk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 40° alatt tartjuk. A reakcióelegyhez szobahőmérsékletre való lehűlése után 750 ml acetont adunk. Ezután 0°-ra hűtjük. A kiváló fehér 2-dimetilformamidino-ai ntranilsav^hidrokloridot leszűrjük, 300 ml hideg acetonnal mossuk és szárazra szívatjuk, olvadáspont 215—217°. 58 g (0,25 mol) 2-dimetilforma.midmo~antra.nil sav-hidroklorid 750 ml klórbenzollal készült kevert szuszpenziójához részletekben 60 g foszforpentakloridot adunk. Az elegyet gőzfürdőn 2 óra hosszat melegítjük és jégben 10°-ra lehűtjük. Négy részletben 135 g alumíniumkloridot adunk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 10° alatt tartjuk. Az alumíniumklorid hozzáadásának befejezése után az elegyet gőzfürdőn 3 óra hosszat 95°-on melegítjük. A reakcióelegyet jégben lehűtjük és részletekben 400 g aprított jeget adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 40° alatt tartjük. Ezután cseppenként 500 ml 40%-os nátriumhidroxidot adunk hozzá, a reakciótermék hőmérsékletét ugyancsak 40° alatt tartjuk. A pH ekkor kb. 11. Ezután 4 óra hosszat, gőzfürdőn melegítünk, majd az elegyet 40°-ra hűtjük. Az elegyet válásztótölcsérbe visszük és a klórbenzolos. fázist elkülönítjük. A vizes fázist háromszor 100—100 ml klórbenzollal extraháljük és az egyesített klórbenzolos fázisokat vákuumban, gőzfürdőn besűrítjük, amikor is. olajos maradék képződik. Az olajat visszafolyatás közben 150 ml etanollal, 75 ml vízzel és 75 ml 10%-os ná'crium'hidroxlddal 24 óra hosszat mele-
