150022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
4 150.022 A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 4 konc. sósavat tartalmazó 500 ml vízben szuszpendáljuk. Az elegyet 5 percig visszafolyatás közben melegítjük és 1/2 óra hosszat 5°-ra hűtjük. A csapadékot leszűrjük, jeges vízzel savmentesre mossuk és szárazra szívatjuk. Ezt a terméket 125 ml konc. sósav és 250 ml jégecet elegy évei 19 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 200 ml víz és 400 ml benzol között eloszlatjuk. A benzolos fázist híg savval, majd híg alkálival és végül vízzel mossuk. A terméket úgy kapjuk meg, hogy a benzolos réteget szárazra pároljuk és a maradékot etanolban kristályosítjuk. A tiszta termék, 2-amino-5-metilszulfonil-benzofenon sárga tűkben kristályosodik benzol és Skellysolve B elegyében, olvadáspont 159— 161°. 6. példa: 38 g (0,14 mol) 2-amino-54dór-3-metilmerkaptobenzofenon és 40 g (0,28 mol) gliein-etilészter-hidroklorid 75 ml piridinnel készült oldatát 121°on melegítjük, miközben a piridint lassan ledesztilláljuk és pótoljuk, hogy a térfogat változatlan maradjon. 5 óra elteltével a reakcióéi egyet 80°-ra lehűtjük és a fent leírt módon 15 g glicin-etilésztert adunk hozzá. A melegítést 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml víz és 100 ml benzol között eloszlatjuk. A kiváló zöldes anyagot leszűrjük és megszárítjuk. A termeik 7-klór-9-metilmerkapto-5-fenil-3-l,4-benzodiazapin-2(lH)-on acetonitril-etanollban sárga tűk alakjában kristályosodik, olvadáspont 189-431°. A kiindulási terméket az alábi módon állíthatjuk elő: 46 g (0,2 mol) 2-amino-5-klórbenzofenont 120 ml kénmonokloridhoz adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 60—65 0-on melegítjük. 200 ml toluol hozzáadása és 1 1/2 óra hosszat tartó keverés után az. elegyet zsugorított üvegszűrőn megszűrjük. A leszűrt csapadékot toluollal és széntetrakloriddal mossuk és szárazra szívatjuk. Az így kapott 4-benzoil-6-klór-2,3,1-benzotiazatiolium-kloridot 100 g jéghez adjuk. Ezután 1 liter vizet adunk hozzá és a szuszpenziót 2 óra hosszat keverjük. A terméket leszűrjük és 40°-on egy 100 ml etanolból, 100 ml vízből, 100 ml 40%-ois NaOH-ból és 6 g nátriumditionitból álló elegyhez adjuk. A reakeióelegy ekkor indantrénsárga papírral kék színeződést ad, ami ditionit-f eleslegre utal. Ezután cseppenként 20 ml dimetilszulfátot adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 47°-ra emelkedik. Ekkor a metilálás befejeződött, amit ólomacetáttal való negatív reakció mutat. A reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk, 2 óra hosszat keverjük és az olajos tioétert három részletben 200—200 ml benzollal extraháljuk. A benzolos fázist megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. Olajos reakciótermék, a 2-ammo-5-klór-3--metilmerkaptobenzofenon képződik. Ugyanezt a terméket az alábbi eljárással is előállíthatjuk: A kiadásért íelel: a Közgazdasági 624236. Terv Nyomda, Budapest 2-aminobenzofenont acetonban oldunk, hozzáadunk izopropanolos telített sósav oldatot, amíg kongóvörössel savanyú reakciót mutat. A kiváló 2-iammo-benzofenon-hidrokloridot leszűrjük, hideg acetonnal mossuk és szárazra szívatjuk. 7 g (0,024 mol) 2-ammobenzofenon-hidrokloridot 80 ml kénmonokloridhoz adunk. 1 g alumíniumklorid és 10 ml jégeoet hozzáadása után a reakcióelegyet 3 óra hosszat 60—80°-on keverjük. Az oldatot ezután 200 ml toluollal négy óra hoszszat keverjük és a tiazatiolium-vegyületet leszűrjük, toluollal, széntetrakloriddal mossuk, végül szárazra szívatjuk. Ezt a terméket 100 g aprított jéghez adjuk, 1 liter vízzel hígítjuk és a keletkező szuszpenziót 2 órán át keverjük. A terméket ezután leszűrjük és 42°-on egy 50 ml vízből, 50 ml alkoholból, 50 ml 40%-os NaOH-ból és 10 g nátriumditionitból álló elegyhez adjuk. Az elegy ekkor indantrénkék papírral kék színeződést ad, ami ditionit-fölösleg jelenlétére utal. Ezután cseppenként 10 ml dimetilszulfátot adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 54°-ra emelkedik. Ekkor az ólomacetát reakció negatív, ami a metilálás befejeződésére utal. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, 1/2 óra hosszat keverjük és az olajos tioétert háromszor 150—150 ml benzollal extraháljuk. A benzolos fázist megszárítjuk, vákuumban való besűrítés után ugyanaz az olajos reakciótermék képződik. A fent leírtakhoz hasonló módon az alábbi vegyület állítható elő: 7- metilszulfinil-5-fenil-3H -l,4-benzodiazepin-2 (lH)-on; sárga tűk; olvadáspont 254° (bomlás közben). Szabadalmi igénypont: Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az ó általános képletű benzofenont — ahol R hidrogénvagy kis szénatomszámú alkilgyököt, R2 kis szénatomszámú alkiltio-, kis szénatomszámú hidroxi-alkiltio-, kis szénatomszámú alkilszulfinil- vagy kis szénatomszámú alkilszulfonilgyököt és R3 hidrogén- vagy halogéngyököt jelent — az Rí í H2 N—CH--COOH általános képletű «-aminosavval — ahol Rí hidrogén- vagy kis szénatomszámú alkilgyököt jelent — vagy e sav eszterévei hozzuk reakcióba. és Jogi Könyvkiadó igazgatója V., Balassi Bálint utca 21—23.
