150021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

2 150.021 dózisát annak természete és az egyéni kívánalmak szerint a szokásos folyékony vagy szilárd hordozókba inkorporáljük, amikor is kivonatokat, szuszpenziókat, kapszulákat, tablettákat, port kapunk a szokásos gyógyászati gyakorlat szerint. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. A hőmérsékletek C°-okban vannak feltüntetve. 1. példa: 2 g 2-amino-5-trifluormetil-íbanzofenon 5 ml piridinnel készült oldatát visszafolyatás közben 1—1 1/2 óra hosszat 2,0 g glicinetileszter4iidrokloriddal főzzük. Ezután további 1,0 g glicin-etileszter-hidrokloridnak 2 ml piridinnel készült oldatát adjuk hozzá. Az oldószer 3 ml-ét ledesztilláljuk. A visszafolyatás közbeni melegítést további 2—2 1/2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet benzollal extráháljuk, a szerves réteget vízzel kimossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után nyers olajat kapunk, melyet hexánban oldunk. 2 napon át 0°-on tartjuk, majd a kivált tiszta kristályos 7-trifluormetil-5-fenil-3H-l,4-benz:odiazepin-2i

(lH)-ont leszűrjük. Olvadáspont 198—199°. Ha glicin-etileszter-hidroklorid helyett «^aLanin-metileszter-ihidrokloridot használunk, 7-trifluormetil-3- metil- S^fienil -.30-1,4)- !benzodiazepin-2(lH)-ont kapunk. A kiindulási terméket az alábbi módon kapjuk: 80 g nátriumnitritet keverés közben, lassan 460 ml konc. kénsavhoz adunk. 70°-ra való melegítés után átlátszó oldatot kapunk. Ezt az oldatot lehűtjük és 200 g 2-klór-5-trifluormetil^anilint 10—20°-os hőmérsékleten lassan hozzáadunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 20°-on keverjük, majd 200 g nátriumklorid és 1,6 kg jég keverékébe öntjük. A nátriumklorid fölöslegét leszűrjük. A szűrlethez 280 g cinkkloridnak 300 ml vízzel készült oldatát adjuk, amikor is a megfelelő diazo^ származék cinkkloriddal képzett kettős sója válik ki. Éjjelen át 0°-on állni hagyjuk, a kettős sót leszűrjük és hideg, telített sóoldattal mossuk. 120 g nátriumcianid és 72 g rézcianid 300 ml vízzel készített oldatához keverés és jég hűtés közben hozzáadjuk a nedves cinkklorid kettős só 291 g-ját. 24 g nátriumkarbonát hozzáadása után az elegyet előbb egy óra hosszat 20°-on, majd további félóra hosszat 70°-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és a nyers 2-klór-trifluormetil-benzonitril kinyerése végett éterrel extráháljuk. A terméket vízgőzdesztillációval és a desztillátum szerves részének hexánban való átkristályosít ásával tisztítjuk, hogy a tiszta termékhez jussunk, olvadáspont 39—40°. Fenilmagnéziumbromid oldathoz, melyet 9,5 g magnéziumból 58,6 g brómbenzolból és 500 ml vízmentes éterből állítottunk elő, keverés közben 39 g 2-klór-l-trifluormetil-l-benzo'nitrü 200 ml benzolban való oldatát adjuk. 400 ml oldószert ledesztillélunk és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás köziben forraljuk. A Grignard komplexet 40 g ammóniumkloriddal és 200 g jéggel elbontjuk. A keveréket ezután benzollal extraháljük. A benzolos oldatból 20 ml tömény sósav hozzáadására a 2-klór-l-trifluormetil-benzofenon-imin-hidroklorid csapódik ki. A terméket leszűrjük, benzollal kimossuk ós vákuumban megszárítjuk, olvadáspont 248—251°. 60 g 2-klór-l~trifIuormetil-benzofenon-imin~hidrokloridot éjjélen át 300 ml toluollal és 300 ml 25%-os kénsawal keverés közben visszafolyatás mellett forralunk. A toluolos réteget elkülönítjük, vízzel kimossuk, megszárítjuk, vákuumban besűrítjük és a maradékot hexánban kristályosítjuk, amikor tiszta 2~,klór-5-trifluormetil-benzofenonhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 39—40°. 50 g 2-klór-5-trifluormetil-benzofenont és 500 ml tömény vizes ammóniát zárt edényben 10 órán át 140°-on 10 g rézklorid katalizátor jelenlétében reakcióba hozunk. A reakcióterméket éterrel extraháljük. Az éteres extraktumot vákuumban besűrítjük, a maradékot hexánban feloldjuk és kromatografálással tisztítjuk, amihez tízszeres menynyiségű semleges alumíniumoxidot (Brockmann aktivitás II) használunk. Hexán-éter eleggyel (1 :1) eluálunk, majd az oldószert elpárologtatva a 2--amino-5-trif luormetil-benzoí enonhoz jutunk, amely hexánban átkristályosítva sárga kristályokat ad, olvadáspont 81—82°. 2. példa: 2,0 g 2-amino-4-trifluormetil-benzofenont, 2,0 g glicin-etileszter-hidrokloridot és 5 ml piridint visszafolyatás közben 1 1/2 óra hosszat melegítünk. Ezután további 1,0 g gliein-eszter-hidrokloridot adunk hozzá 2 ml piridinben és 3 ml oldószert ledesztillálunk. A képződő sötét oldatot 2 1/2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Benzolos extrahálás, vizes mosás és a benzolos oldat besűrítése után olaj marad vissza, melyet éterben és hexánban kristályosítva 8-trifluormetil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2.(lH)-ont kapunk, olvadáspont 180—183°. Benzolban való átkristályosítás az olvadáspontot 184—186°-ra emeli (színtelen tűk). A kiindulási termék gyanánt használt 2-amino-4-trifluormetil-benzofenon a következőképpen állítható elő: 75,9 g nátriumnitritet 0—10°-on keverés közben lassan 4-45 ml konc. kénsavhoz adunk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet külső hűtés nélkül keverjük, miközben a hőmérséklet kb. 70°-ra emelkedik és az oldat zavarossá válik. 30°ra való hűtés után mintegy két óra lefolyása alatt adagokban 206 g 2-nitro-4-trifluormetil-anilint adunk hozzá és a hőmérsékletet 30—35°-on tartjuk. A keverést további 1 1/2 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk. Azután a reakcióelegyet 1,35 kg jégre öntjük. Kis mennyiségű oldhatatlan anyag leszűrése után a szűrletet 270 g cinkkloriddal kezeljük és kevés víziben feloldjuk. Néhány órán át 0°-ra való hűtés után a kivált diazo-cinkklorid kettős sót leszűrjük és kis mennyiségű telített nátriumklorid oldattal mossuk. 147 g nátriumcianid és 89,5 g rézcianid 760 ml vízzel készített hideg oldatához a fent leírt nedves diazoszármazékot kis adagokban hozzáadjuk. A reakció folyamán a hőmérsékletet 20° alatt tartjuk. 30 g nátriumbikarbonát hozzáadása után a reakció-