150020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
8 150.020 •» kétszer 500—500 ml 3 n sósavval, a m-£Iuorbenzoesav eltávolítására háromszor 500—500 ml 5 n. nátriumhidroxiddal és végül kétszer 200—200 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. A metil énkloridos kivonatot vízmentes «átriurnszulfáton megszárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, amikor is nyers 2-nnimo-5-kiór-3'-fluorbe.nzofeno!nt kapunk. Metanol os át/kristályosítással a tiszte ier-90—91°. sárga tűk ik, olvadása ont 22. példa: 8,5 g (0,029 mol) 2-amino-5-bróim-2'-£Iuorberizofenont és 8,3 g (0,06 mol) gIici>n~etiieszter~hidrokloridot 0,1 ml piperidínt tartalmazó 75 ml piridi.nn.el 17 óra hcsszat viaszafolyatás közben melegítünk. A reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük és tnetilénkloriddal (3X200 ml) extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, háromszor 100—100 ml 1,5 n sósavval vagy addig mossuk, míg az egész piridint hidroklorid alakjaiban eltávolítottuk és kétszer 100—100 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A nyers' terméket nem-reagált aminobenzofenontól alumíniumoxidon (aktivitásfok III.) való krornatog.rafálással elválasztjuk, eluálásra benzolt használunk. A 186—187°-on olvadó frakciót aceton-petroléter elegyében átkrisíályosítjuk, amikor is a 7-bróra-5-(2-fiuorfenU)-3H-l,4--benzodiazepitv-2(lH)-on fehér tűit kapjuk; olvadáspont 187—188°. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 580 g (3,3:5 iniol) o-íluorbenzoilklorid és 265 g (1,54 mol) p-brómainilin elegyéhez 180°-on, keverés közben 262 g (í,93 rnol) cin.ikkloridot adunk, A hőmérsékletet 195—2Ű5°-ra emeljük és két óra hosszat ezt a hőmérsékletet: tartjuk fenn. A reakcióelegyet 500 ml 3 n sósav óvatos hozzáadásával hirtelen lehűtjük és a képződő elegyet öt percig vísszafolyatás közben melegítjük. A savanyú oldatot defcantáljuk és az eljárást az összes o-fluorbenzoesav eltávolítása céljából háromszor megismételjük. A maradékot 20 óra hoszszat 1 liter 60%-os (térfogat/térfogat) kénsavval hidrolizáljuk. A szerves anyagot négyszer 300— 300 ml metiléniklioriddal extraháljuk, majd a p-bróimanilin nyomok eltávolítására kétszer 500— 500 ml 3 n sósavval, az o-fluorbenzoesav eltávolítására háromszor 500—500 ml 5 n nátriumhidroxiddal és végül kétszer 200—200 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. A metilénkloridos kivonatot vízmentes natriumszulfaton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, atmikor is nyers 2-amino-5-bróm-2'-fluorbenzofenont kapunk. Metanolos átkristályosítással sárga tűket kapunk, olvadáspont 101—102°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az általános képletű benzofenont — ahoi R hidrogén-, kis iszónatomszámú alkil-, vagy kis szénatomszámú al'kenilgyököt és R-2, R3 és R4 hidrogén-, halogén- vagy kis szénatomszámú alkilgyököt jelent — az Rí H2 N — CH — COOII «-aminosavval — - ahol Rj hidrogén- vagy kis szénatomszámú alkilgyököt jelent — vagy e sav kis szónatoimszániú alkilészterével hozzuk reakcióba. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 2-amino-j 5-klór-benzofenont glicinnel vagy ennek eszterévei hozunk reakcióba. 3. Az 1. igénypont szeriinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy 2-metil-amino-5-k!ór-'benzofenonl glicinnel vagy ennek eszterévei hozunk reakcióba. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hog7/ 2-amino-5.2'-diklórbenzofenont glicinnel vagy ennek eszterévei hozunk reakcióba. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítása módja, azzal jellemezve, hogy 2-metilamino-5,2'-diklórbeinzofeno:nt glioinnel vagy ennek észterével hozunk reakcióba. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy 2-namino-5--klór-2'-fluorbenzofenont glicinnel vagy ennek eszterévei hozunk reakcióba. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy 2-aimimo-5--brám-2-fluorbenzof enont glicinnel vagy ennek eszteréivei hozunk reakcióba. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítást módja, azzal jellemezve, hogy piridint használunk. 9. Az 1—8. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a bázis savaddiciós sóját használjuk. 10. Az 1—9. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az a-arninosavat vagy ennek funkcionális származékát savaddiciós sója alakjában használjuk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 624235. Terv Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21-23.
