150003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetraciklin-származékok előállítására
Megjelent: 1963. március 31. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG <r -^ SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.003 SZÁM •Nemzetközi osztály: C 07 c4 Cl—372 ALAPSZÁM Magyar osztály: 12 q 1—13 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás új tetraciklin-származékok előállítására CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Dede László vegyész (60%). Tolnay Lászlóné vegyész (20%), dr. Járay Miklós mikrobiológus (20%), budapesti lakosok A bejelentés napja: 1961. március 10. Azt találtuk, hogy a képletű vegyületeik, amelyekben R szulfonsavesoporttal, és/vagy hidroxiosoponttal és/vagy karboxi-csoporttal, és/vagy aminooso porttal vagy R! —HN—0 2 S— csoporttal (ahol R 1 heterociklikus gyűrűt vagy acilcsoportot jelent) — helyettesített aromás gyűrűt, vagy nitrogéntartalmú heteroeiklust jelent és A jelentése hidrogén vagy hidroxid-gyök, igen előnyös gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületcsoport számos reprezentánsa az eddig ismert tetraciklinszármazékoknál jobb stabilitási tulajdonságokkal rendelkezik, könnyen oldódnak vízben, alacsony toxicitásúak és antibiotikus hatásuk is előnyös. A szubsztituensek bevitele speciális gyógyászati területeknél való alkalmazhatóságát biztosít. Azt találtuk továbbá, hogy fenti vegyületeket igen előnyösen állíthatjuk elő, ha tetraciklmt vagy oxitetraciklint (R _ N = NH)+ képletű diazotált primer aminnal reagáltatunk. ahol R jelentése a fent megadott. A reakció során a diazotált amin a tetraciklin molekula aromás jellegű un. D-gyűrűjéhez kapcsolódik, orto- vaigy panahelyzetben. Eljárásunk előnyösen alkalmazható olyan vegyületek előállítására, amelyeknél a diazotált amin, anilin-kárbonsav (pl. p-amino-szalícilsav), vagy amino-benzolszulfonsav (pl. p-amino-benzolszulfonsav), vagy amino-fenol (pl. p-aminofenol). Eljárásunkkal előnyösen állíthatók elő továbbá olyan vegyületek, amelyekben a diazotált amin nitrogéntartalmú 6-tagú heterociklikus gyűrűn foglal helyet (pl. pirimidin, piridin, piridazin). Ez a heterociklikus gyűrű kívánt esetben helyettesítőt is tartalmazhat, pl. aikil, hidroxi, alkoxicsoportokat. Alkalmazhatunk olyan diazotált aminokat is, amelyek több gyűrűs heiterociklikus rendszerhez kapcsolódnak (pl. purin származékok). Eljárásunk igen jól alkalmazható továbbá diazotált szulfonamidoknak a tetraciklin molekulához való kapcsolásánál. Ily módon a tetraciklin molekulát összekapcsolhatjuk — kívánt esetben az egyik aiminocsoport előzetes megvédése után — diazotált para-aminobenzolszulfonsav-amiddal, ill. ezen vegyületnek a szulfonsavamid nitrogénjén helyettesített száraimazékaival. A nitrogén helyettesítői előnyösen heterociklikus vegyületek, mint pl. tiazol, pirimidin, piridazin, vagy ezek alkil-, alkoxi-, oxi-, vagy halogéncsoporttal helyettesített származékai (pl. 2.6-dimetoxi-pirimidiin, dimetoxipiridazin, diimetil-pirimidiin, metil-tiazol stb.). Az eljárás foganatosításakor úgy járunk el, hogy a primer amint vizes-lúgos közegben oldjuk, nitrit sóval hűtés közben diazotáljuk, majd az így előállított diazonium vegyület ásványi savval képezett sóját reagáltatjuk a tetraciklin vegyülettel.
