149955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

149.955 3 Az elegyet közönséges hőmérsékletein 14 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban besűrítjük. A maradékot éter és petroléter elegyében kristályosítjuk, amikor a 7-klór-2-(N-tmetil-acetamido)-5^fenil-3H-l,4-ibenzodiazepin-4-oxidhoz jutunk, olvadáspont 186—187°. 250 ml 1 n sósavat közönséges hőmérsékleten 84,4 g (0,25 mol) 7-klór-2(N-metil-acctamido)-5--fenil-3H-l,4-!benzodiazepi:n-4-oxidnak 1250 ml dioxánnal (melegítés köziben) készített oldatához adunk. Az elegyet közönséges hőmérsékleten 14 órán át állni hagyjuk, jeges vízzel felhígítjuk, nátriumhidroxiddal erősen meglúgositjuk és a szennyezések extrahálása végett éterrel extraháljuk. A 7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxid a vizes, lúgos oldatban marad vissza, amelyet ecetsavval semlegesítünk és metilénkloriddal extrahálunk. A metilénkloridos oldatot megszárítjuk és kis térfogatra sűrítjük be. A tiszta kristályos termék petroléter hozzáadásaira kicsapódik és alkoholban kristályosítható, olvadáspont 235—236° (bomlás köziben). •2. példa: 2,78 g (52,5 mmol) nátriummetoxidot és 15 g (52,5 mmol) 7-klórfenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidnak 700 ml metanollal készített meleg oldatához adunk keverés közben. Öt perc múlva 5 ml (52,5 mmol) dimetilszulfátot adunk hozzá. A reaikcióelegyet egy órán át visszafolyatás közben hevítjük, vákuumban kis térfogatra sűrítjük be, majd éterrel és petroléterrel felhígítjuk. A keletkező -kristályokat leszűrjük és vízzel kimossuk, amikor a 7nklór-l-imetil-5-fenil-3H-l, 4-benzodiaz;epin-2{lH)-on-4-oxidhoz jutunk. 3. példa: 1,08 g (0,02 mol) nátriummetoxidot 5,4 g (0,02 mol) 7-iklór-5-f enil-3H-l ,44>enzodiazepin-2(lH)-on-4-öxidnak 300 ml benzollal készített oldatához adunk. 100 ml benzolt ledesztillálunk, hogy a felszabaduló metanolt eltávolítsuk, majd 1,73 ml (0,02 mol) allilbromidot adunk hozzá. Az oldatot 2,5 órán át visszafolyatás közben hevítjük, majd vízzel kimossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, megszűrjük és vákuumban besűrítjük. Ily módon a 7-4dór-l-allil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidhoz jutunk, amely aceton és petroléter elegyében színtelen lemezkék alakjában kristályosodik, olvadáspont 150—151°. 4. példa: 1,08 g (0,02 mol) nátriummetoxidot 5,4 g (0,02 mol) 7-kló>r-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2{lH)-on 300 ml benzollal készített oldatához adunk. 100 ml benzolt ledesztillálunk, hogy a felszabaduló metanolt eltávolítsuk, majd 1,9 ml (0,02 mol) dimetilszulfátot adunk hozzá. Az oldatot 1 órán át visszafolyatás közben hevítjük, majd vízzel kimossuk, nátríumszulfáton megszárítjuk, megszűrjük és vákuumban besűrítjük. A maradék 7-klór-l-,metil-5-íenil-3H-l,4-benzodiazepin~2(lIi)-on, amelyet éter és petroléter elegyében kristályosítunk, olvadáspont 118—120°. 5. példa: 6 g (22 mmol) 7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lIí)-on 110 ml metanollal készített oldatához kavarás közben, adagokban diazometán éteres oldatának feleslegét adjuk. 1,5 órán át kavarjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük és a maradékot éter és petroléter elegyében kristályosítjuk. Először a kiindulási anyag 2 g-ját nyerjük vissza, maid a 7-klór-l-anetil-5-feml-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on kristályait kapjuk meg az anyalúgból, olvadáspont 124—125°. A kiindulási anyagot az alábbi módon kapjuk meg: 25 g vízmentes sósavat 23,2 g 2-amino-5-klór-benzofenon, 15 g glicin és 250 ml piridin kavart elegyéhez adunk. 25 ml piridint ledesztillálunk, majd az elegyet 24 órán át visszafolyatás közben hevítjük. Ekkor 50 <ml piridint desztillálunk le és további 25 g sósavat vezetünk be, amit ismét 50 ml piridin ledesztillálása követ. Minden desztillálás után friss piridint adunk az elegyhez, hogy a térfogatot állandó értéken tartsuk. Az elegyet ezután további 24 órán át visszafolyatás közben hevítjük, majd vákuumban besűrítjük. A maradékot benzol és víz között eloszlatjuk, a benzoics réteget vízzel kimossuk. Magnéziumszulfáton végzett szárítás után a benzolos oldatot vákuumban besűrítjük. A 74slór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin~2(lH)-onból álló maradékot éter-petroléter elegyében átkristályosítjuk és forró éterrel mossuk. 6. példa: 1,60 g 7-tirifIuonnietil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidot 60 ml benzolban, mely még 0,30 g nátriummetoxidot tartalmaz, feloldjuk. 0,50 ml dimetilszulfátnak 20 ml benzollal készült oldatát adjuk hozzá, a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben hevítjük, majd lehűtjük. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel kimossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, amikor amorf nyerstermékhez jutunk, melyet éter-hexánban kristályosítunk. Ekkor a tiszta l-metil-7-trifluormeti'l-5-fenil-3rI-1,4-benzodiazepin-2(lH)-on4-oxidot kapjuk meg, keskeny prizmák alakjában, melyek olvadáspontja 177—180°. Hasonló módon jutunk az l-ometil-8-trifluormetil-i5-fenil-3H-l,4-beinzodia,

Ziepi]n-2(lH)-Oin-4-oxidhoz, ha a kiindulási anyagot 8-trifluormetil-5--ienii-3H-l,4-benzodiazepin-2!(lH)-on-4-oxiddal helyettesítjük. A kiindulási anyagot az alábbi módon kapjuk: 80 g nátriumnitritet lassú kavarás közben 480 ml tömény kénsavhoz adunk. 70°-ra való melegítés után tiszta oldathoz jutunk. Az oldatot lehűtjük és lassacskán 2O0 g 2-klór-5-trifluormetilanilint adunk hozzá 10—20° közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át 20"-oin kavarjuk, majd 200 g inátriumklorid és 1,6 kg jég keverékére öntjük. A nátriumklo'rid feleslegét leszűrjük. 280 g cinkkloridnak 300 ml vízben való oldatát adjuk a szűrlethez, amikor a megfelelő diazonium-vegyület cinkklorid kettős sója válik