149953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

149.953 5 ' órán ál", majd cseppentként kavarás közben 500 g darált jégre adjuk és 0°-ra hűtjük. Éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk, majd 3 pH-ra semlegesítjük, 0o

-on 260 ml tömény ammóniának cseppenként való hozzáadása útján. A nyers terméket leszűrjük, kevés jeges vízzel kimossuk, szívatással szárítjuk, majd 125 ml forró klórbenzolban átikristályöisítjuk. Ily módon a 7-nitro-5-feniil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-onhoz jutunk, amely gyengén sárga prizmákat ad. 5.6' g '(0,'02 mól) 7-nitro-5-fanil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on szuszpemzióját rázó autoklávban Raney-nikkel katalizátor alkalmazása mellett 110 aim. hidrogénnyomóson katalitikusan redukálunk. A hid.rogéní elvétel 58°-on az elméleti 100%-a. A katalizátort leszűrjük és a tiszta, színtelen szüredéket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml aoetonitril és 25 ml etanol elegyében átkristályosítjuk, amikor a 7-amino-5--fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2i(lH)-oin színtelen prizmáihoz jutunk, melyök 236—239°-on olvadnak. 14 g (0,058 mól) 7-a'mino-5-fanil-3H-l,4-benzodiazepin-2'(lH)-on)t és l'O-O ml piridint vízfürdőn 40°-on 1 órán át kavarunk, hogy finom szuszpenzióhoz jussunk. Ezután 15 ml eeetsavanhidridet adunk hozzá cseppenként 10—15°-on, gyenge hűtés közben. Tiszta oldat keletkezik, amelyet közönséges hőmérsékleten 3 órán át kavarunk. Éjszakán át közönséges hőmérsékleten állni hagyva, a gyengén barnás reakcióelegyet vákuumban gőzfürdőn szárazra pároljuk. Ezután több adag etanolt adunk hozzá és az eoetsavanhidrid nyomait desztillálással eltávolítjuk. A maradékot 500 ml etanollal visszafolyatás közben forraljuk, majd forrón megszűrjük. A szüredéket 2O0 ml-re koncentráljuk be, amikor a 7-iacetamido-5-feinil-3H-l,4--benzodiazepin-2(lIí)-on tiszta termékként elkülönül fehér tűk alakjában, amelyeik olvadáspontja 278—279°. Hasonlóképpen kaphatjuk a B) alatt leírt módon a 7-nitro-5--(p-klőrfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont, fehér lemezkék alakjában, olvadáspont 253—254°. 8. példa: 17,5 g 5-íenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on 100 mil jégecetben való oldatát 1,2 g platinaoxid jelenlétében közönséges hőmérsékleten és nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezést 3 óra múltán 1 mól hidrogén felvétele után megszakítjuk. Az elegyet megszűrjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban feloldjuk és nagy mennyiségű híg sósavval extraháljuk. A rnetilénklorid oldatot elöntjük, a vizes réteget lehűtjük, meglúgosítjuk ós metilénkloriddal ismételten extraháljuk. A szerves réteget megszárítjuk 'megszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, így 5-fenil-4,5-dihidro--3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)^onhoz jutunk, amelyet aoetonból kikristályosítunk, majd aoeton-petroléter elegyben átkristályoeítunk. Ekkor színtelen tűket kapunk, amelyek olvadáspontja 147—148°. 4,7 g 5-feni-l-4,5-dihidro-3H-l,4-benzodiazepin—• -2(lH)-oin 35 ml töniény kénsavas oldatához, melyet 0°-on készítettünk, lassan, erélyes kavarás köziben 0,9 ml füstölgő saláíro'insav ás 4 ml tö-J* meny kénsav elegyét adjuk. Az oldatot 0°-on tartjuk, 1 órán át kavarjuk és jégre öntjük. Ezután az elegyet ammóniumhid.roxiddal 'meglúgosítjuk és metilénkloriddal exí rábaijuk. A szerves réteget megszárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és a maradákot acetonban kristályosítjuk. A kristályos reakcióterméket leszűrjük és dimetilformaniid és víz elegyéből újra átkristályosítjuk. A tiszta 7~ni'trc-5-f enil-4,5-dihidro-3H-l ,4-ibenzodiazepin-2{lH)-on színtelen tűket alkot, amelyek olvadáspontja 236—237° (bomlás közben). 9. példa: 7,3 g 5-(2-trifluormetiifenil)-3H-l,4-benzodiazepki-2(lH)-o-nt 0°-on 58,4 ml tömény kénsavban feloldunk. Ehhez 15 perc alatt és kavarás közben • 3,22 g nátriumnitrátotit adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 0°-on tartjuk, majd 1 órán át 25°-on állni 'hagyjuk, végül 3 órán át 50°-on melegítjük. Éjszakán át 25°-on állni hagyjuk, a sárga oldatot 250 g jégre öntjük, a kapott csapadékot leszűrjük és híg ammóniumhidroxid oldattal, híg ecetsavval és vízzel gondosan kimossuk. A kapott nyers terméket aceton-benzolban átkristályosítjuk, amikor a 7-initro-5-j(2'-trif]uonme'lilíeml)-3H-l,4-benZ'Odiazepin-2-(lH)-on!hoz jutunk, amelynek olvadáspontja 233—235° (mikrokristályos, gyengén narancsszínű). Az anyalúgból és a «zűriéiből egy további mennyiséget is kapunk, olvadáspont 231— 233°. Az analitikai mintát aoeton-metamolban átkristályosítottuk. Ily módon gyengén sárga prizmákhoz (hexagonálls) jutunk, .amelyek oh'adáspontia 233-—234°. A kiindulási anyagot az 5. példa szerinti módon kaphatjuk meg, a termiek mindenkor színtelen prizmákat alkot, amelyek olvadáspontja 187—188°. 10. példa: 7,5 g (0,02 mól) l-bemzil-74dór-5-fenil-3H-l,4-~benzidiazepin-2(lH)-on-4-oxid 110 ml 'metanolban való oldatát kb. 10 g Raney-nikkel jelenlétében közönséges nyomáson és kb. 50°-on hidrogénezzük. A hidrogénezést 1 mól hidrogén elnyelése után megszakítjuk, a reakcióelegyet megszűrjük és a szüredéket vákuumban kis térfogatra pároljuk be. A kivált reakcióterméket leszűrjük. Metilénklorid, éter és petroléter elegyből végzett átkristályosítás után az lJbenzil-7^klór-5-fenil-3H-l-,4-benzodiazepin~2-(lH)-Oin színtelen prizmáihoz jutunk, amelyek olvadáspontja 174—175°. A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő: 28,6 g (0,1 mól) 7-klór-5-fenil-3H-l,4-ibenzodiazepin-2{lH)-on-4-oxid 450 ml száraz benzolban való szuszpenziójához melegen, kavarás közben 5,4 g nátriummetoxidof adunk. Az elegyet visszafolyatás közben főzzük és az oldószer eigyrészét a felszabadult metanol eltávolítása végett ledesztilláljuk. A tiszta oldathoz 11,5 ml benzilkloridot, 1 g nátriiimjodidot és 200 ml aoetonitrilt adunk. Az elegyet ezután 15 órán át visszatol yatás közben főzzük, majd vákuumban kis térfogatra pároljuk be és vízzel felhígítjuk. A benzolos réteget elkülönítjük, nátriumszulfáton megszárítjuk és meg-