149953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
149.953 3 diatomacea földön átszűrjük, a finom amorf szennyezések eltávolítása végett és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot acetonban kristályosítjuk, amikor is a 7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepi;n-2(lH)-onjhoz jutunk. 10,8 g 7-klór^5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)ont 120 ml jégecetben feloldunk és 1,2 g platinaoxid jelenlétében közönséges nyomáson és hőmérsékleten hidrogénezünk. A hidrogénezést 1 mól elnyelése után (1 óra) megszakítjuk. Az elegyet megszűrjük, a szűrletet vákuumban besűrítjük és a maradékot hígított dimetilfonmamidban kristályosítjuk. A tiszta termék a 7-klór-J 5-fenil-4,5-dihidro-3H-l,4-ibenzodiiazepin-2(lH)-on, amelynek olvadáspontja 184,5—185,5°. 3. példa: 7,6 g 7-klóir-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidot 150 ml jégecetben feloldunk, majd közönséges hcniérsékleten és nyomáson 0,6 g platinaoxid jelenlétében mindaddig hidrogénezünk, amíg a hidrogénfelvétel jelentékenyen nem csökken. Ez kb. 6 óra múltán következik be, kb. 1,5 mól hidrogén felvétele után. A reafccióelegyet ezután hevítjük, több jégeoettel felhígítjuk, hogy a kivált hidragénezési terméket feloldjuk, majd diatomacea földön átszűrjük. A szüredéket vákuumban kis térfogatra bepároljuk és a kristályos reakciótermiéket leszűrjük. Ecetsavban végzett átkristályosítás után a 7Hklór-4-hidroxi-5--fenil-4,5-dihidro-3H-l,44>enzodiazepin-2(lH)-onhoz jutunk, amelynek színtelen tű alakú kristályai 215—216°-o,n olvadnak. 4. példa: 3 g (0,01 mól) 7-klór-l-metil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepm-2(lH)-on-4-oxidot, 30 ml kloroformot és 1 ml foszfortrikloridot 1 órán át visszafolyatás közben főzünk. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük és 40%-os nátriumhidroxidolda feleslegével kavarjuk. A kloroformot ezután elkülönítjük, náti'iumszulfáton megszárítjuk, megszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénikloridban feloldjuk és petroléter hozzáadásával kristályosítjuk. Az így kapott 7-klórl-metil-5-fenil-3H-l,4nbenzQdiazepin-2(lH)-ont aceton és petroléter elegyébsn átkristályosítjük, amikor színtelen lemezkéket kapunk, amelyek olvadáspontja 125— 126°. A kiindulási anyagot a következőképpen kaphatjuk : 10 g (35 mmól) 7-4klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxid kb. 150 ml etanolban való kavart szuszpenziójához adagonként diazonietán éteres oldatának feleslegét adjuk. Kb. 1 óra alatt teljes oldódás következik be, amikor is a reakcióelegyet (megszűrjük. A szűrletet vákuumban kis térfogatra pároljuk be, majd éterrel és petroléterröl felhígítjuk. Ily módon a 7-klór-l-metil-5--fenil-3H-l,4-<benzadiazepin-2(lH)-Oin-4-oxidhoz jutunk, színtelen kristályok alakjában. A terméket leszűrjük és acetonban átkristályosítjük, olvadáspont 188—189°. 5. példa: 1,0 g l-metil-7-trifluormetil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidot 20 ml kloroformban feloldunk, 0,3 ml foszfortrikloridot adunk hozzá és az oldatot fél órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet éterrel felhígítjuk, nátriumhidrogénlkarbonát oldattal, majd vízzel kimossuk. Nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban lehajtjuk, amikor is maradékként l-metil-7-trifluormetil-5-fenil-3H-l,4-benzo~ diazepin~2(lH)-ont kapunk. A kiindulási anyaghoz az alábbi módon jutunk: 80 g nátriumnitritet lassú kavarás közben 460 ml tömény kénsavhoz adunk. 70°-ra való melegítés után tiszta oldathoz jutunk. Az oldatot lehűtjük és lassacskán 200 g 2-klór-5-trifluormetiI-a.nilint adunk hozzá 10—20° közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át 20°-on kavarjuk, majd 2O0 g nátriumkloirid és 1,6 kg jég keverékére öntjük. A nátriumklorid feleslegét leszűrjük. 280 g cinkkloridnaik 300 ml vízben való oldatát adjuk a szűrlethez, amikor a megfelelő diazonium-vegyület cinkiklorid kettős sója válik ki. Éjjelen át 0°-on állni hagyjuk, a kettős sót leszűrjük és hideg telített sóoldattal kimossuk. 120 g nátriumcianid és 72 g rézcianid 300 ml vízben való oldatához kavarás és jeges hűtés közben a nedves cinkklorid kettős só 291 g-ját adjuk. Ezután 24 g nátriumkarbonátot adunk hozzá, az elegyet először 1 órán át 20°-on, majd további fél órán át 70°-on kavarjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és a nyers 2-klőr-5-trifluonmetil-benzonitril kinyerése végett kivonatoljuk. A terméket vízgőz desztillálással és a desztillátum szerves részének hexánban végzett átkristályosításával tisztítjuk, amikor a 39—40° olvadáspontú tiszta termékhez jutunk. Fenilmagnéziumbroniid oldathoz, melyet 9,5 g magnéziumból, 58,5 g brómbenzolból és 500 ml vízmentes éterből állítottunk elő, kavarás közben 39 g 24dór-5-trifluornietil-benzonitril 200 ml benzolban való oldatát adjuk. 400 ml oldószert ledesztillálunk és a reakcióielegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A Grignardkomplexet 40 g ammóniumkloriddal és 200 g jéggel elbontjuk. A keve-réket ezután benzollal extraháljuk. A benzolos oldatból 40 ml tömény sósav hozzáadására a 2-j klór-5-trifluöaTnetil-benzofenon-imin-hidroklorid csapódik ki. A terméket leszűrjük, benzollal kimossuk és vákuumban megszárítjuk, olvadáspont 248—251°. 60 g 2-klór-5-trifluonmetil-benzofenon-inii,n-hidrokloridot éjjelen át 300 ml toluollal és 300 nil 25%-os kénsavval kavarás köziben visszafolyatás mellett forralunk. A toluolos réteget elkülönítjük, vízzel kimossuk, megszárítjuk, vákuumban besűrítjük és a maradékot hexánban kristályosítjuk, amikor tiszta 2-klór-5-trifluo.rmetil-be,nzofenonhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 39—40°: 50 g 2-klór-5-trifluormetil-benzofenont és 500 ml tömény vizes ammóniát zárt edényben 10 órán át 140°-on 10 g rézklorid katalizátor jelenlétében reakcióba hozunk. A reaikcióterméket éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vákuumban besűrítjük, a maradékot hexánban feloldjuk és kromatograf áfással tisztítjuk, amihez tízszeree
