149924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fentiazin-származékok előállítására

149.924 A találmány szerinti hatóanyagok terápiás adagja függ az elérni kívánt gyógyhatástól, a beadás módjától, a kezelés időtartamától és a kezelenidő állat fajtájától is. Ezek az adagok általában 0,1 és 10 mg között lehetnek, az állat súlyának 1 kg-jára számítva. Klinikai alkalmazásban a találmány szerinti készítményeket orálisan 10—500 mg hatóanyagot tartalmazó napi adagokban alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 13,30 g 3-metoxi-10-(3'-metáns:zulfon!Íloxi-2'-metil-propil)~fentiazki és 10.15 g 4-hidroxi-4-(2'-hidroxietil)-piperidin; 100 ml vízmentes benzollal készített oldatát 6 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Lehűlés után a reakeióelegyet 100 ml n-sósavoldattal keverve extraháljuk, a vizes savas fázist elkülönítjük, 15 cm3

1,33 fs. nátronlúg hozzáadásával tneglúgogítjuk, majd az így felszabadított bázist dietiléterrel extraháljuk. A szerves oldószeres oldatot vízmentes .káliumkarbonáton szárítjuk, majd az oldószert vízfürdőn, kb. 20 mm Hg-oszlop nyomás alatt elpárologtatjuk. Ily módon 11,0 g 3-nietoxii-[3'-(4"-hidroxi-4''-béta-hidroxietil-piperidin;o)-2 -metil-propilj-fentiazint kapunk, amely acetonitrilből átkristályosítva világos krémszínű port képez, amely 90—-92°-on olvad. A kiinduló anyagként alkalmazott 4-hidroxi~4--(2'-hidroxietil)^piperidin (op. 79—80°) oly módon állítható elő, hogy l-benzil-4-hidroxi-4-(2'-hidroxietil)-niperidint (amelyet Grob és Brenneisen, Helv. 41, 1184 [1958] szerint állíthatunk elő), metanolos oldatban, palládiumos aktívszén katalizátor jelenlétében, 70° hőmérsékleten, 100 kg/cm2 hidrogénnyomás alatt debenzilezünk. 2. példa: 19,0 g 3-metoxi-10-(3'-metánszulfOimloxi-2'-m:etil-propil)-fentiazin és 13,1 g 4-hidroxi-4-hidroximetil-piperidin 100 ml vízmentes benzollal készített oldatát 7 óra hosszait hevítjük visszacsepegő hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet 120 ml m-nátrium— e képletben X hidrogén- vagy halogénatomot, vagy pedig alkil-, alkoxi-, acil-, alkoxikarbonilalkiltio-, alkámszulfomil-, diroetilszulfamil, eianovagy trifluormetíl-csoportot- jelent, A valamely hidroxid-oldattal mossuk, a szerves fázist elkülönítjük, majd 150 ml n-sósavoldattal extraháljuk. A savas vizes oldatot elkülönítjük, 20 ml nátrium -hidroxid-oldat (fs. = 1,33) hozzáadásával meglúgosítjuk és az így felszabadított bázist éterrel extraháljuk; az elkülönített éteres oldatot vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, majd az oldószert vízfürdőn, kb. 20 mm Hg-oszlop nyomás alatt ledesztilláljuk. Ily módon 15,2 g 3-m.ietoxi-10-r3'-(4"-hidroxi-4"-hidrox;ä'ni!etil-pip3ridi!no)-2'-metil-prop,il]-fentiazint kapunk, amely acetonitrilből kristályosítva világos krémszínű kristályos por, olvadáspontja 133-—134°. A kiinduló anyagként alkalmazott 4-hidroxi-4--hidroximetil-piperidm (op. 126—128°) előállítása oly módon történhet, hogy l-benzil~4-hidroxi-4--hidroximetil-piperidint (op. 82°, fp. 0,6 mm Hgoszlop- nyomás alatt 130—160°) metanolos oldatban, palládiumos aktívszén katalizátor jelenlétében, 100° hőmérsékleten, 100 kg/cm2

hidrogénnyomás alatt debenzilezünk. Ez utóbbi vegyületet, az l-benzil-4-hidroxi-4-hidi'OXimetil-piperid:int 1--benzil-4-hidroxi-karbetoxi-piperidiinből állíthatjuk elő éteres oldatban, litiumaluminiumhidriddel végzett redukció útján. Az l-benzil-4-hidroxi-karbetoxi-piperidin, amely 0,6 mim Hg-oszlop nyomás alatt 135—148°-on forr, az l-benzil-4-hidroxi-4--ciano-piperidin (op. 95—97°) elszappanosítása és ezt követő észterezése útján nyerhető, míg ez utóbbi említett vegyületet l-benzil-4-piperidin és kálciumcianid oldatának híg sósavval történő kezelése útján állíthatjuk elő. 3. példa: Tablettákat készítünk az alábbi anyagok felhasználásával (1 tablettára számítva): 3-metoxi-10-[3'-(4"-hidroxi-4;

'-hidroximetil-piperidino)-2%metil-propil]-fentiazin 25,8 mg keményítő 91,2 mg „Lévilite" töltőanyag 30 rag magnéziumsztearát 3 mg Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az alábbi (I) általános képletű új fantiazin-származékoknak, valamint ezek sóinak és kvatemér ammóniumvegyületeinek előállítására kétértékű telített szénhidrogén-gyök, n = 1 vagy 2, vagy 3 — azzal jellemezve, hogy valamely alábbi (II) általános képletű femtiazin-származékot