149922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisosan helyettesített pirimidin-4-karbonsavak és ezek származékainak előállítására
149.922 razidokat, guanidokat, amidldeket, ureideket és tioureideket, valamint a közbenső termékként előállított amidon keresztül a megfelelő pirímidi>ri-4-mtrileket is előállíthatjuk,, amelyeket azután helyettesi tétlen vagy hely értesített amidinekké is átalakíthatunk. A karboxiksqportot, kívánt esetben utólag is előállíthatjuk, egy 4-helyzetű alkílosoportnak, a pl. oxidáció útján történő átalakításával, vagy pedig a megfelelő tribrómmetilszármazékom keresztül. A fenti (I) általános képletnek megfelelő új pirimidin-4-karbonsaiv származékok a szokásos módszerekkel alakíthatók át e vegyületek sóivá. A sóképzés a molekulában jelenlevő bázist» csoportokon, vagy esetleg a jelenlevő savas csoportokon történhet. A sók általában kedvezőbb oldhatósági viszonyokat (mutatnak, mint a megfelelő alapvegyületek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes műszaki és farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Így ezek az új vegyületek egyrészt sokoldalúan felhasználható közbenső termékek, amelyekből pl. karbamidofekal, tiokarb-. amidokkal, hangyasav- és szénsavszármazékokkal, amidinekkel, guanidinekkel, oxálsav-származékokkal stb. történő gyűrűzárási reakciók útján pirimido-(5,4-d)-pirimidineik, purinszármazékok, pteridinek és más nitrogéntartalmú gyűrűrendszerek állíthatók elő; másrészt a találmány szerinti új vegyületek értékes farmakológiai, pl. többek között kardiovaszkuláris, vérnyomáscsökkentő és görcsoldó tulaj donságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: Különféle 2,6-diamino-5-nitro-pirimidin--(4)-karbonsav-észterek. A kívánt végterméknek megfelelő 0,05 mól 2.6-••diklór-5-nitro-pirimidin-(4)-karbonsav-észter kb. 200 ml dioxánnal készített oldatába lassan, keverés közben hozzáfolyatjuk a megfelelő amin 0,2 mólnyi mennyiségét, esetleg szintén oldott állapotban; exoterm reakció következik be, a megfelelő amin-hidroiklorid leválása közben. A kapott elegyet kb. 800 ml vízzel felvesszük, amikor is az amin-Mdroklorid feloldódása közben a reakciótermék narancsszínű {sok esetben eleinte kenődő állapotú) csapadék alakjában leválik. Ezt a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A hozam mégha tarozása után tisztítás céljából többször átkristályosítjuk a terméket valamely erre alkalmas oldószerből (többnyire rövids-zénláncú alkoholból). a) 2,6-dimorfoli:no-5-KÍtro-pirimidin~(4)-karbonsav-metilészter. Kiinduló anyagok: 2,6-diklór-5-nitro-pirimidin-4-karbonsav-metilés:z:ter, op. 86—88 C° és iiiorfolin. Hozam: az elméleti mennyiség 79%-a. Metanolból átkristályosítva: finom, apró világos narancsszínű tűkristályok, op. 150—151 C°. CHHI9 N 5 0 6 (353,3), számított: értékek: C 47,59 H 5,42 talált értékek: 47,8-0 5.61-b) 2,6-moríoli.no-5-nitro-pii'imicLki-(4)-karbonsa'V-izo-propilészter. Kiinduló anyagok: 2,6-diklór-5-mtro~pirimidin-(4)-karbonsav-izopropilészter, op. 72—73 C° és morfolin. Hozam: az elméleti mennyiség 74%-a Metanolból átkristályosítva: apró, világossárga, csillogó tűkristályok, op. 164—165 C°. C16H23O6N5 (381,4). számított értékek: C 50,39 H 6,08 talált értékek: 53,35 6.05 2. példa: Különféle 2,6-dianiino-5-nitro-pirimidin-(4)-karbonsav-metil észterek. a) 2-dietilamino-6-morfolíno-5-nitro-pirimídin-(4)-karbon-sav-metilész,ter. 5,0 g (0,02 mól) 2,6-diklór-5-nitro-pirimidÍ!n-(4)-karibonsav-metilésztert 60 mi. kloroformban és 4.2 g (0,05 mól) .nátriumhidrogénkarbonátot 20 ml vízben, elegyítünk egy-mással, majd rázás közben, kb. 15 perc alatt hozzácsepegtetünk - 1,7 g (0,02 mól) morfolint (esetleg hidroklorid alakjában, ugyancsak vizes oldatban). További kb. 15 percnyi rázás után a kloroformos réteget különválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A kloroformot azután vákuumban lepároljuk és a kapott kenőcsszerű maradékot kevés metanollal eldörzsöljük. Az ily módon kristályos alakban kapott 2-klór-6-morfolino-5--nitro-pirimidin-(4)-k:arbonsav-rnetilésztert leszívatjuk, kevés metanollal mossuk és szárítjuk. Hozam: 4,8 (az elméleti mennyiség 79%-a). Tisztítás céljából metanolból kétszer átkristályosítunk; halványsárga, igen apró, rövid prizmás kristályokat kapunk, op. 124—125 C". CioHn05 N4Cl (302,7), számított értékek: C 39,73 H 3,66 talált értékek: 39,85 3,89 6,0 g (0,02 mól) 2-klór-6-morfolino-5-nitro-pirimidin-(4)-karbonsav-metilészter kb. 60 ml dioxánnal készített oldatába keverés közben, lassan becsurgatunk 4,5 g (kb. 0,04 mól) dietanolaniint (esetleg szintén oldott állapotban), amikor is, exoterm reakció következik be: ezután a dioxánt vákuumban messzemenőéin lepároljuk. A kapott olajszerű maradékot kb. 300 ml vízzel felvesz-Bzük, amikor is a 2-dietilaimlno-6-morfolino-5-~mtro-pirimidin-{4)-karbonsav-metilészter világos narancsszínű csapadék alakjában leválik. Leszívatá$, vízzel történő mosás és szárítás után 6,4 g terméket kapunk (az elméleti, mennyiség 86%-a), Elemzés végett a terméket metanol és víz 1 : 1 aráim/ú elegyéből egyszer átkristályosítjuk; halványsárga mikrokristályos port kapunk, op. 139— 14l'c°.' Ci4 H 21 N 5 07 (371,4). számított értékek: C 45,29 H 5,70 talált tértékek: 45,65 5,83 b) 2-mo-rfolin.o-6-piperidi.no-5-nitro-pirimidin-(4)-karbonsav-imetilésftzer. Előállítása az a) alatti leírthoz hasonló módon. történik a 2,6-d--klór-5~nitro-pirimidin-(4)-karbonsav-metiiészterből kiindulva.
