149921. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisosan helyettesített karbinolok előállítására
2 149.921 tetrahidrofuránban vagy ezek valamilyen elegyében dolgozunk és először a fenti (III) vagy (V) általános képletű Grignard-vegyületeket állítjuk elő a megfelelő halogenidekből. majd a (II) vagy (IV) általános képletű ketont csepegtetjük hozzá, célszerűen jéghűtés mellett, Ä reakció teljes végbemenetelénék biztosítása céljából adott esetben vízfürdőn való melegítést is alkalmazhatunk: a reakciót tehát célszerűen ü C° és 100 C° közötti hőmérsékleteken folytathatjuk le. A reagál tatandó keton egy roólnyi mennyiségére a megfelelő Grignard-vegyületből előnyösen 1—3 mólnyi mennyiséget alkalmazhatunk. A reakcióelegy feldolgozása célszerűen a szokásos módon történik, ami abból áll, hogy a reakcióelegyet jégre öntjük, sav hozzáadásával elbontjuk, majd a bázisos karbinolt a i-eakcióelegyből elkülönítjük és desztilláció útján tisztítjuk. A bázist ezt követően adott esetben valamely fiziolígiailag ártalmatlan savval képezett addíciós sóvá alakíthatjuk át. A bázisok ill. sóik elkülönítése a szokásos módon történik; e vegyületek ismert módszerekkel, mint pl. frakcionált kristályosítással két lehetséges racém alakjukra bonthatók szét és ez utóbbiak" azután ismét felbonthatók optikai antipodusaikra. A raeemátok optikailag aktív összetevőikre való felbontása szintén az ismert módszerekkel, mint pl. dibenzoe-alfa^borkősavval vagy d-bróm-kámforszulfonsavval képezett sóik frakcionált kristályosítása útján történhet. A savakkal képezett addíciós sók előállítására felhasználható, fiziológiailag nem ártalmas savak példáiként a sósav, kénsav, foszforsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav stb. említhetők. xA találmány szerinti eljárás kiinduló anyagaiként felhasználható (II) és (IV) általános képletű bázisos ketonok előállítása a megfelelő egyszerű ketonokból történhet, ismert módszerékkel, mint pl. Mannich szerint formaldehiddel és a megfelelő szekundér aminnal történő reaigáltatás útján (vö. pl. Archiv für Pharmazie, 264, 741 [1926]); Journal für organische Chemie, 18, 736 [1953]; Journal of the Chemical Society, 1952, 1321). A találmány szerinti eljárással előállítható új bázisosan helyettesített karbinolok értékes köhögés elleni.^gyógyszerek; hatásuk erőssége nagyságrendileg megegyezik a kodeinével. Ezek az új vegyületek azonban meglepő módon nem rendelkeznek számottevő analgetikus hatással és nem mutatják a kodein ismert kellemetlen mellékhatásait sem. Említésre méltó az a körülmény is, hogy már e vegyületek racemátjai is egymástól eltérő erősségű hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: l-p^klórfenil-2,3-dimetil-4^dimetilamino-butanol-(2). 64,5 g p-klórbenzilkloridból és 9,8 g magnéziumból 200 ml absz. éterrel Grignard-oldatot készítünk és ehhez a 0,4 mól p-klórbenzil-maginéziumkloridot tartalmazó oldathoz keverés és jéggel való hűtés mellett 33 g (0,2 mól) 3-metil-4--dimetilamino-butainonr(2)-t csepegtetünk 50 ml absz. éterben oldva. (Ezt a ketont Mannich módszere szerint állíthatjuk elő, vö. Arch. Pharm. 265, 589 [1927].) A kapott reakcióterméket a reakció teljes végbemenetelének biztosítása céljából fél óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd 200 g jéggel és kb. -50 ml tömény sósavval elbontjuk a reakcióelegyet. Az így kapott éteres fázist kiontjuk, a vizes oldatot pedig ammóniával lúgos pH-értékre állítjuk be, majd éterrel kimerítően extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat bepároljuk és a kapott olajszerű maradékot frakcionáltan desztilláljuk. A kívánt aminoalkohol 12 mm Hg-oszlop nyomás alatt 179—181 C° hőmérsékleten desztillál át; 48,5 g színtelen olajszerű terméket kapunk, ami az elméleti hozam 95%-ának felel meg. A fenti termék szokásos módon előállított hidrokloridját alkohol és éter elegyéből frakcionáltan kristályosítjuk, amikor is külön kapjuk meg a termék két lehetséges racém alakját. A nehezen oldódó racemát 169—170 C°-on, a könnyebben oldódó racemát pedig 145—148 C°-on olvad. A fenti módon előállított bázisból, amelynek hidrokloridja 169—170 C°-on olvad, még az alábbi sókat állítottuk elő: szulfát, op. 189 C°; nitrát, op. 145 C°; foszfát, op. 148 C°: savanyú tartarát., op. 177—179 C°; savanyú oxalát, op. 104 C°. A fent leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi táblázatban felsorolt további vegyületeket is: Példa sorsz. R-. Ri n Rí R2 Rr> -Rr, Tulajdonságok 2. 11 H 1 CH3 CH3 ' CH3 CH3 íp. ,2 150—152° 3. íí H 2 CH3 CH3 CH3 CH3 fp. 12 174-175° 4. H H 1 CH3 CH2 -C6 H 5 CH3 CH3 fp. 0.1 166—169° 5. H. H 1 C2 Hs CH3 CH3 CH3 fp. ,2 161—163° 6. H H 1 CH3 C6 H 5 CH3 CH?. HCl. op. 240° 7. p-Cl H 1 C2 Hr, CH3 CH?, CH3 fp. 12 186—188° HCl. op, 218—220° 8. P-CH3 H 1 CH3 CH3 CH3 CH-fp. 12 167-469° 9. H 11 1 CH3 CH2 -CH CH3 CH3 íp. 12 163—167° 10. H 11 1 CH3 H CH2 CII3 CH3 ' fp. 12 144—147° HCl. op. 179—181° 11. o-Cl H 1 CH3 CH3 CH3 CH?, fp. 12 171—173° HCl. op. 160°
