149912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos vegyületek előállítására
4 149.912 7. példa: l-[N-inetil-piperidil-{4')]-3-fenil-4-(p-brómbenzil)-pi:razolon-(5). 7,2 g p-brómbenzil-ibenzoilecetsav-etilésztert és %2 g N-metil-piperidil-4-hldrazi,iit 20 ml jégecetben 8 óra hosszat hevítünk 120° hőmérsékleten. Ezután a jégecetet vákuum alatt lepároljuk és a maradékhoz 20 ml 2 n sósavoldatot adunk. A leváló kristályos csapadékot leszűrjük, majd a még jelenlevő béta-ketoészter eltávolítása végett, háromszor extraháljuk 75—75 ml éteriéi, majd telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal erélyesen kirázzuk. A pirazolom-származékot ezután leszűrjük, vízzel alaposan utánamossuk, majd metanol és víz elegyéből kristályosítjuk át. A levegőn szárított monohidrát kettős olvadáspontot mutat 97—1007178—179° hőmérsékleten. A kiinduló anyagként felhasználásra kerülő p-brómbenzil-benzoilecetsav-etilészter előállítása a következő módon történik: 17,1 g káliumot 150 ml absz. terc.-butanolban oldunk és a szobahőmérsékletre lehűtött oldathoz jéghűtés közben hozzáadjuk 90,5 g p^brómbsnzilklorid 76,8 g benzoilecetsav-etilészterrel készített oldatát. Az elegyet 18 óra hosszat 80° hőmérsékleten tartjuk, majd jégfürdőben lehűtjük és 150 ml jeges vizet adunk a kondenzációs termékhez, az elegyet 2 n kénsavoldattal 6 pH-értékre állítjuk be, majd háromszor extraháljuk 500—500 ml éterrel. Az egyesített éteres kivonatot vizes nátriuirihidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel «mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuum alatt bepároljuk. A maradékot 0,03 mim Hg-oszlop nyomás alatt desztilláljuk, amikor is a p-brómbenzil-benzoileeetsav-etilészter 184—187° hőmérsékleten desztillál át és lehűléskor kikristályosodik. A metanolból átkristályosított termék olvadáspontja 58— 59°. 8. példa: l-[N-iziopropil-piperidil-(4')]-3-fenil-4-{p-fluorbenzil)-pirazolon-(l 5). 3,34 g N-izopropil-piperidil-4-hidrazint 6,3 g p-fluorbenzil-benzoilecetsav-etilészterrel 25 ml jégecetben 24 óra hosszat forralunk visszacsepegő hűtő alatt. A jégecetet ezután vákuum alatt eltávolítjuk, a maradékhoz 25 ml 16%-os sósavat adunk és a még jelenlevő béta-ketoészter eltávolítása végett etilacetáttal kirázzuk. Ezután a sósavas fázist 50%-os káliumhidroxid oldattal 8—9 pH-értékre állítjuk be, majd etilacetáttal kimerítően extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot magfiéziumszulíáton szárítjuk, majd vákuum alatt bepároljuk és a maradékot vízből kristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 158—159°. 9. példa': l-[N-metil-piperidil-<4')]-3-fenil-4-(o-klórbeinzil)-pirazolon-(5). 31.7 g o-klórbenzil-benzoilecetsav-etilészter és 14,2 g N-metil-'piperidil-4-hidrazin elegyét nyitott lombikban 3 óra hosszat hevítjük 120° hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 30 percig 15 mm Hg-oszlop nyomás alatt ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. A maradékot 2 n sósavoldattal erősen megsavanyítjuk és háromszor extraháljuk 100—100 ml etilacetáttal. Az etilacetátos kivonatokat híg sósavval mossuk és az egyesített savas kivonatokat jéghűtés közben 8 pH-értékre állítjuk be 50%-os káliumhidroxidoldattaL A kiváló olajat etilacetáttal felvesszük és a vizes fázist elkülönítjük. Az etilacetátos oldatból rövid idő. múlva megkezdődik az l-[N-metil-piperidil-(4')]-3-fenil-4-(o-klórben:zil)-pirazolon-(5)-kikristáiyosodása. A metanolból átkristályosított termék 186 — 190°-on bomlás közben olvad. A kiinduló anyagként felhasználásra kerülő o-klórbenzil-benzoil ecetsav-etilészter előállítása a következő módon történik: 17,1 g káliumot 150 ml absz. terc.-btitanolban oldunk és a meleg oldathoz 70,8 g o-klónbenzilklorid és 76,8 g benzoilecetsav-etilészter elegyét csepegtetjük, majd au elegyet 20 óra hosszat 80° hőmérsékleten tartjuk, azután jégfürdőbeíi lehűtjük, 150 ml. jeges vizet adunk hozzá és a reakcióelegy pH-értékét 2 n kénsavoldat hozzáadása útján 6-ra állítjuk be. Ezután a reakcióelegyet háromszor .extraháljuk 500—500 ml éterrel, az éteres kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfátom szárítjuk, majd az étert ledesztüláljuk. A maradékból nagyvákuurhban történő desztilláció útján kapjuk az o-klórbenzil-benzoilecetsav-etilésztert, amely 0,04—0,0fi mm Hg-oszlop nyomás alatt 173—176°-on forr. 10. példa: l-[N-metil-piperidii-(4')]-3-fenil-4^o-klórbenzil)-pirazolon^(5). 14,0 g o-klórbenzil-benizoilecetsavat, amely 85— 93°-on bomlás közben olvad, 12 ml kloroformban oldunk, 6,5 g N^metil-piperidil-4-hiäraziRi adunk hozzá és az elegyet nyitott lombikban 30 perc alatt 110° hőmérsékletre melegítjük, majd 3 óra hosszat 120° hőmérsékleten tartjuk, ezt követően pedig még 30 percig 15 mm Hg-oszlopnak megfelelő vákuumban tartjuk ugyanezen a hőmérsékleten. A továbbiakban a 9. példában leírthoz hasonló módon járunk el. A kapott pirazolonszármazék metanolból történő átkristályosítás után 186—190°-on bomlás közben olvad. Ha ezt a terméket az o-klóírbenzil^benzoilecetsav-etilésztei'ből és N-metil-piperidil-4-hidrazinból készített termékkel keverjük, a keverék nem mutat oivadáspontcsökkenést. 11. példa: l-[N-metil-pipeiidil-(4')]-3-fenil-v •-4-{p-nietilbenzil)-pirazolon^(5) 29,6 g alfa-(p-metübenzil)-benzoileceUiav-etileo/ter és 14,2 g N-metil-piperidil-4-hidrazki elegyél 3 óra hosszat hevítjük nyitott lombikban 130 hőmérsékleten, majd ezt Xövetően 30 percig 11 mm Hg-oszlop nyomás alatt ugyan P7en a hőmA isékleten tartjuk. A még meleg maradékot 50 ml 2 n sósavoldattal <%> 100 ml etilacetáttal ]ól eldörzsöljük, majd a les£Űrés útján kapott 1-fISi-mttil-piperidil-(4')]-3-fenil-4-(p-metilbenzil)-pirazolofi-(5)-hidro>kloridot vízből átkristályosítjuk. A nagyvákuumban 100° hőmérsékleten 3 óra hosszat,
