149890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-diklórmetil-6-klór-7-szulfamil-benzo-dihidro-1, 2, 4-tiadiazin-1, 1-dioxid előállítására

Megjelent: 1962. december 31. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •ffT -ÍJ. SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL ' 149.890. SZÁM KO-1553. ALAPSZÁM Nemzetközi osztály: C 07 d 2 Magyar osztály: 12 p 6—10 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás 3-diklórmetil-6-klór-7-szulfamil-benzodihidro-l,2,4-tiadiazin-l,l-dioxid előállítására Chinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: dr. König Rezső vegyészmérnök, dr. Földi Zoltán vegyészmérnök, Spolarich János vegyészmérnök, mindhárman budapesti lakosok A bejelentés napja: 1960. november 5. Az irodalomból ismeretes (Experientia, Vol. XVI. 1960. 113—114.) és kísérleteink is azt mutatják, hogy a 6-klór-7-szulfamil-'benzo-dihidro-l,2,4--tiadiazin-l,l-dioxid, (a következőkben röviden: dihidroklorotiazid) 3-diklórmetil származéka értékes diuretikus (szaluretikus) hatást mutat. Azt találtuk, hogy a 3-diklórmetil-dihidroklorotiazidot előnyösen állíthatjuk elő olyképpen, hogy a 3-triklórmetil-dihidroklorotiiazidot (lásd: 146809 sz. Magyar Szabadalom) redukáló behatásnak vetjük alá. A redukciót végezhetjük naszcensz hidrogénnel, pl. olyképpen, hogy a 3-triklóimetil-dihidroklorotiazid vizes ammonias oldatát cinkporral rázzuk, vagy keverjük. A redukció történhetik katalitikus hidrogénezéssel is, amely esetben a katalizátor célszerűen palládium. Ismeretes, hogy a dihidroklorotiazidból a benzolgyűrűn ülő klóratom reduktív behatással, pl. katalitikus hidrálással (Journ. Amer. Chem. Soc, 82. 1960. 1135.) eltávolítható 7-szulfamil-benzo-dihidro~l,2,4-tiadiazin-l,l-dioxid képződése közben. Nem volt tehát előrelátható, hogy a találmány szerinti eljárásnál a benzolgyűrűn ülő klóratom gyakorlatilag intakt marad, vagyis hogy a redukáló behatás gyakorlatilag kihasználható mértékben szelektív. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy a gyakorlatilag közel 100%-os termelési hányadban és egyszerű eljárással nyerhető 3-triklórmetil-dihidroklorotiazidból indul ki és ebből egyszerű eljárási műveletekkel kiváló termelési hányadban szolgáltatja a kívánt terméket. Az eljárás további részletei a példákban találhatóik; az ott megadott kísérleti körülmények azonban igen tág határok között változtathatók. Fehér patkányokon végzett, farmakológiai öszszehasonlító kísérleteink azt mutatták, hogy 0,05 mg/kg, továbbá 0,2 mg/kg per os adagolt dózisokban az eljárás terméke, vagyis a 3-diklórmetil-dihidroklorotiazid 5 óra alatt kiürített vizeletben keréken háromszor akkora kloridion-kiürítést eredményez, mint a kiindulási anyagul szolgáló o-ti'iklórmetil-dihidro'klorotiazid. Példák: 1. 2,08 g 3-triklórmetil-6-ldór~7-szulíamil-benzü-dihidro-l,2,4-tiadiazin-l,l-dioxidot 5 ml tömény vizes ammóniában oldunk, majd 0,36 g cinkport adunk hozzá. Melegedés lép fel, ezért az elegyet vízzel hűtjük. Szobahőmérsékleten rázogatás, vagy kevertetés közben k'b. 1 óra leforgása alatt a cink legnagyobb része feloldódik. Ezután az elegyet élesre szűrjük, 3 ml jégecettel megsavanyítjuk, hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd szívószűrőn szűrjük, 2x2 ml vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk (30 Hgmm-en 75—$0 C°), esetleg íoszforpentoxid felett. A nyers termék súlya 2,0 g; 248—249 C° körül feketedés közben bomlik. Hatvanszoros 60 térfogatszázaiékos alkoholból átkristályosítva az olvadáspont 250—251 C° (bomlás). A termék (3-diklórme,

til-6-klór-7-szulfamíl-benzo-dihidro-1,2,4-tiadiazin^l,l-dioxid) a következő analízist mutatta: Cl = 26,96 és 27,42%.