149886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
10 149.886 a 7-klór-5-(2-metoxifeni il)~3H-1.4-benzodiazepin-2(lH)-onhoz jutunk, amely 188—190°-on részlegesen megolvad, újra megszilárdul, majd 204°-on újra olvad. 100°-on vákuumban megszárítjuk, miközben az oldószer nyomai eltűnnek és az ezután kapott termék olvadáspontja 205,5—206,5°. A kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk: 10,3 g o-ibrómanizolból és 1,3 g magnéziumból 100 ml éterrel Grignard-reagensit készítünk, amelyet lassan 9,8 g 6-klór-2-metil-3,l-4H-benzoxazin-4-on 150 ml benzollal és 50 ml éterrel készített jéghideg oldatához adunk. Sárga csapadék keletkezik. A reakcióelegyet ezután 1 órán át jégfürdőben és 1 órán át közönséges hőmérsékleten kavarjuk. Ezután jég-só fürdővel lehűtjük és 100 ml hideg 2 n sósav óvatos adagolásával elbontjuk. A szerves réteget vízzel, híg nátriumkarbonáttal, majd ismét vízzel kimossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot benzolJ hexánban kristályosítjuk. Az így kapott anyalúgot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot hexánban kristályosítjuk, amikor 2-acetamido-5-klór-2'-metoxi-benzofenonhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 120—125°. Hexánból végzett átkristályosítás a tiszta termékhez vezet, amelynek olvadáspontja 124—126°. 3,9 g 2-acetamido-5-klór-2'-metoxi-benzo:fenon 100 ml etanollal és 50 ml 6 n sósavval készített oldatát 2 1/2 órán át visszafolyatás közben hevítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot híg nátriumhidroxiddal és benzollal kavarjuk. A benzolos réteget elkülönítjük, nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó sárga olaj nyers 2-amino-5-klór-2'-rnetoxi-foenzofenónból áll. Az amint ezután 150 ml éterben feloldjuk, jégfürdőben lehűtjük és 20 ml vizet adunk hozzá. Ezután 3,1 g brómacetilbromidot adagolunk lassacskán, 1 n nátriumhidroxid egyidejű hozzáadása mellett, hogy a reakcióelegy gyengén lúgos maradjon. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel kimossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, ami után sárga olaj marad vissza, amely állás közben kristályosodik. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után a 2-brómaceta:mido-5-klór-2'-metoxibenzofenonhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 129—130,5°. További átkristályosítás az olvadáspontot nem módosítja. 18. példa: 11,2 g 2-acetarnido-5-klór-2'^metoxi-benzofenont 200 ml 48%-os brómhidrogénnel 8 órán át viszszafolyatás közben hevítünk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a sötét maradékot híg ammóniával kezeljük és benzollal extraháljuk. A benzolos réteget nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ily módon 2-iamino-5-klór-2'Hhidroxi-benzofenonl hoz jutunk, amelyet 250 ml éterben feloldunk, jégfürdőben 5°-ra hűtünk, majd 12,3 g brómacetilbromidot adunk lassacskán hozzá, 1 n nátriumhidroxid egyidejű adagolása közben, hogy a reakcióelegyet gyengén lúgosán tartsuk. A reakció befejezte után semleges kémhatásig ecetsavat adunk hozzá. A .szerves réteget elkülönítjük, vízzel kimossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után nyers 2-brómacetamido-5-klór-2'~ hidroxi^benzofenont kapunk, melyet 250 ml 20%os (súly/térfogat) metanolos ammóniával feloldunk és 17 órán át közönséges hőmérsékleten kavarunk. 1 óra múlva a kristályos 7-klór-5-(2-hidroxifenil)-3H-l,4-benzndiazepin-2!(lH)-on kezd kiválni. Leszűrjük és acetonitrilben átkristályosítjuk, amikor az olvadáspontja 286—288°. 19. példa: 9,5 g 2-brómacetamido-5-klór-3'-metoxi-benzofenont 250 ml 20%-os (súly/térfogat) metanolos ammóniában feloldunk és az oldatot 17 órán át közönséges hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot benzollal és vízzel rázzuk. A szerves réteget nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljük. A maradékot aceton-hexánban (kristályosítjuk, amikor a 7-klór-5-(3-met:oxifenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-onhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 219—221°. Ujabb átkristályosítás az olvadáspontot nem módosítja. A kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk: 30,8 g m-brómanizolból és 3,9 g magnéziumból 400 ml éterrel készített Grignard-reagenst lassan 29,3 g 6-klór-2-meíil-4H-3,l-benzoxazin-4-on 450 ml benzollal és 150 ml éterrel készített jéghideg szuszpenziójához adunk. A reakcióelegyet az öszszes Grignard-reagens hozzáadása után 1 órán át jégfürdőben, majd 1 órán át közönséges hőmérsékleten kavarjuk. Ezután só-jég fürdőben lehűtjük és 250 ml 2 n sósav hozzáadásával elbontjuk. A szerves réteget eltávolítjuk, vízzel, híg nátriumhidroxiddal, majd ismét vízzel kimossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, amikor nyers 2-acetamido-5-klór-3'-metoxi-benzofenonból álló sötétsárga olajhoz jutunk. 15 g nyers 2-acetamido~5-klór-3'--metoxi-benzofenon 300 ml etanollal és 150 ml 6 ,n sósavval készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben hevítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 75 ml vízben és 400 ml éterben szuszpendáljuk, majd 40%-os nátriumhidroxid hozzáadásával gyengén meglúgosítjuk. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük és 10 g brómacetilbromidpt adunk lassacskán hozzá, miközben a reakcióelegyet 1 n nátriumhidroxid egyidejű adagolásával gyengén lúgosán tartjuk. Ezután a szerves réteget elkülönítjük, benzollal felhígítjuk, vízzel kimossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot hexánban kristályosítjuk, amikor 2-brómacetamido-5-klór-3'-metoxi-benzofenont kapunk, amefy-s nek olvadáspontja 93—96°. Hexánból végzett átkristályosítás után az olvadáspont 97—98,5°. 20. példa: 3,9 g 2-brómaüetamido-5-klór-4'-metoxi-benzofenon 125 ml 20%-os (súly/térfogat) metanolos ammóniával készített szuszpenzióját 19 órán át közönséges hőmérsékleten kavarjuk. A kis menynyiségű oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűre-
