149877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N, N-difenilizonikotinamid előállítására

2 149.877 A reakció hidegen is végbemegy, előnyös azonban, ha 80—100 C°-on dolgozunk, egy bizonyos meghatározott időn belül pl. egy óra leforgása alatt. A kondenzáció termékeként keletkezett N,N-difeniiizonikotinamidhidrokloridot az oldószer eltávolításával izoláljuk, majd vízben oldjuk és lúggal, mint kálium-, vagy nátriumkarbonáttal, vagy -bikarbonáttal vagy -hidroxiddal kezeljük, előnyösen addig, míg a reakcióelegy lúgossá nem válik. A vizes oldatból kiváló N,N-difemlizonikotinamidot elkülönítjük és megtisztítjuk. E célból a nyers bázist meleg vizes savban oldjuk, szénnel derítjük, lehűtjük és végül lúggal semlegesítjük. Az N,N-difenilizonikotinamid a szabad bázisnak a megfelelő sav vizes oldatában való oldásával sóvá alakítható át, pl. hidrokloriddá, szulfáttá, foszfáttá, tartaráttá, ciirattá stb. Az N,N-difenilizonikotinamid fehér mikrokristályos por, amely hővel és fénnyel szemben ellenálló. Előnyösen perorálisan adagolható, pirulák, tabletták, kapszulák, szuszpenzióik, vagy más, perorális adagolásra kiszerelt alakban, esetleg megfelelő mennyiségű szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti adalék- vagy hordozóanyag kíséretében. Ilyen adalékanyagok ill. hordozók pl. a keményítő, laktóze, talkum, magnéziumsztearát, pektinek, zselatinok stb. Az aktív szubsztancia százalékos aránya az alkalmazott gyógyszerészeti alaktól függően változó lehet; általában 0,5—80% N,N-difenilizonikotinamid alkalmazása előnyös. Az N,N-difenilizonikotinamid más, terápiásán hatásos termékkel együttesen, keverék alakjában is adagolható. Az eljárás további részleteit a példákban közöljük, anélkül azonban, hogy találmányunkat a példákban foglaltakra kívánnánk korlátozni. Példák: • 1. 50 g izonikotinsavat 180 ml tionilkloriddal klórozunk kb. egy órán át, visszafolyó hűtő alatt, majd a tionilklorid-felesleget lehajtjuk. A visszamaradó nyers izonikotinsavklorid-hidrokloridot 180 ml dioxánban és 60 ml vízmentes piridinben oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 90 ml dioxánban feloldott 60 g difenilamint, majd a reakcióelegyet egy órán át vízfürdőn melegítjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz 10%-os vizes nátriumkarbonátoldatot (mintegy 650 ml) adunk, amíg a reakcióelegy kémhatása lúgos nem lesz. A kiváló fehéres színű terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk; a termék 90 g nyers N.N-difenilizonikotinamid. Op.: 162—165 C°. Ezen nyers terméket 4 1 meleg vízben vesszük fel, melyhez a teljes oldódásig tömény sósavat adunk (mintegy 80—85 ml), majd az oldatot derítőszénnel főzzük, melegen szűrjük, lehűtjük és 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük. A kivált fehér csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A termék 80 g tiszta N.N-difenilizonikotinamid. Op.: 164—166 C°. Fenti terméket intravénásán, vagy intraperitoneálisan adagoltuk, 5%-os vizes gumiarábikumban szuszpendálva. A trankvillánsként hatásos adagot egereiken a Beeman-teszt szerint (Physiol. Zool.20, 1947. 273 old.) és patkányokon a Jacobsen-teszt segítségével (Acta Pharm. Toxicol. 11, 1955, 135 old.) határoztuk meg. A trankvilláns dózis egeréken 75 mg/kg, intraperitoneálisan. (A trankvilláns dózis a gyógyszer azon mennyisége mg/kg-ban kifejezve, amely a heves ellenséges érzület látható megnyilvánulásait, amely az egy térbe zárt hímállat-párokon észlelhető, az összezárt felnőtt hímállat-párok 50%-ánál megszünteti). A trankvilláns dózis patkányokon 180 mg/kg intraperitoneálisan, vagyis az az .adag mg/kg-ban kifejezve, amely két fájdalmas kezelés között megszünteti az izgalmat és feszültséget a patkányok 50%-ánál. Az N,N-difenilizonikotinamid trankvilláns hatását néhány ismert trankvillánssal összehasonlítva azt találtuk, hogy hatása a Mephenesin hatásának mintegy 8-szorosa, min a Meprobamáttal mintegy egyenértékű trankvilláns hatást mutat; a Meprobamáttal ellentétben azonban az N,N-difenilizonikotinamid nem okoz izomrelaxációt. Az N,N-difenilizonikotinamid jó potenciálé hatást mutat barbitursavas narkózisra. A potenciáló dózis egereken 20 mg/kg intraperitoneálisan (vagyis a gyógyszer azon mennyisége mg per kgban kifejezve, amely a kezelt egerek 50%-ánál megszünteti a felállási reflexet, ha 30 perccel 5--e:til-5-i(l-j

metil-jbutil)-tioba:rbitursav-nátriumsó legkisebb aktív dózisának beadása előtt injiciáljuk). A hőcsökkentő dózis (vagyis az az adag mg per kg-ban kifejezve, amely egereknél vagy patkányoknál a rektális hőmérsékletet 1 C°-kal leszállítja, ha az állatok 22 C°-os szobahőmérsékleten tartózkodnak) egereknél 45 mg/kg és patkányoknál 50 mg/kg. Ez a hőcsökkentő hatás mintegy 90 percig tart. Az orálisan és intraperitoneálisan adagolt hőcsökkentő dózisok aránya 8. A letalis dózis (vagyis az a mennyiség, mg per kg-ban kifejezve, amely intraperitoneális kezelés esetén 48 órán belül megöli a kezelt állatok 50%át) egereknél 600 mg/kg és patkányoknál 1000 mg/kg felett van. 400 mg/kg-os dózisok egereken és 900 mg/kg-os dózisok patkányokon nem befolyásolják a felállási reflexet. N,N-difenilizonikotinamidot 100 mg/kg-os napi dózisban 30 napon át kutyákon vizsgálva a vérképben, valamint a máj- és vesefunkciókban nein észlelhető változás. 100 mg/kg-os dózisban 5,5-diallilbarbitursavval narkotizált kutyákon vizsgálva (intravénásán) nem észlelhető változás sem az artériás vérnyomásban, sem a légzési ritmusban, adrenalin, acetileholin vagy hisztamin okozta érrendszeri hatásokat nem befolyásolja.