149843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazolszármazékok előállítására
4 149.843 ml hideg vizet adunk hozzá. Ezután 2X50 ml 5%-os nátriumhidragénkarbonát-oldattal mossuk, szűrjük és a benzolos fázist szárazra pároljuk. A maradékot a lehető legkisebb mennyiségű éterből kristályosítva kapjuk a lényegileg tiszta 1-propionil-2-[3-(r,2',5'-tiadiazolil)]^benzi'midazolt. A fenti módszerrel készíthetjük az 1-fenilacetil-2-(4'-tiazolil)-5-metil-benzimidazolt és az 1-fenilacetil-2-(4'-metil-2'-tiazolil)-(benzimidazolt is, ha a megfelelő 2-(4'-tiazolil)-5-metíl-benzimidazolt és 2-(4'-fl"netil-2'-tiazolil)-benzimidazölt fenilacetilbromiddal reagáltatjuk. 4. példa: l-acetil-2-(4'-izotiazolil)43enziimidazol. 10 g 2-{4'-izotiazolil)->benzimidazol, 200 ml benzol és 70 ml dimetilformamid elegyéhez lassan, kevergetés közben hozzáadjuk 1,9 g nátriumhidrid (50%-os olajos emulzióban) 5 ml benzolos oldatát. A keveréket 50°-on 1 órán át keverjük, majd 4 g acetilkloridot adunk lassan hozzá. A kapott elegyet 30 percig visszacsepegő hűtő alatt enyhén forraljuk, majd lehűtjük és 10 ml vizet adunk a hideg reakcióelegyhez. Az l-acetil-2-(4'-izotiazolíl)-beinzimidazolt lényegileg tisztán az 1. példában leírt módszerrel különíthetjük el. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiinduló anyagaként alkalmazott, 2-helyzetben heterociklusos gyököt tartalmazó benziliimidazolokat oly módon állíthatjuk elő, hogy az o-feniléndiamint valamely heterociklusos karbonsavval (vagy annak valamely származékával) polifoszforsavban reagáltatunk. A reakciót magasabb hőmérsékleten, előnyösen 150° és 300° között folytatjuk le. A legkedvezőbb reakcióidő és -hőmérséklet természetesen az egyes reagáltatott anyagoktól függően változhat, általában azonban a kívánt vegyületek jó hozammal nyerhetők, ha a reakciót kb. 175° ós 275° között 2—6 óra alatt folytatjuk le. Ha a heterociklusos vegyület 'magasabb hőmérsékleten elbomlik, — mint pl. a 4-karbalkoxi-1,2,3-tiadiazol — előnyös, ha a • reakcióelegyet rövid időre előmelegítjük kb. 100—150°-ra, és csak ezután emeljük a reakció hőmérsékletét a fent említett szintre. Kiinduló anyagként vagy magát a heterociklusos karbonsavat használjuk, vagy annak valamely rövidszénláncú alkilészterét vagy amidját is alkalmazhatjuk. Abban az esetben, ha a szabad sav magas hőmérsékleten dekarboxileződik, jobb eredményt érünk el, ha amidot vagy észtert használunk. Pl. a 2-(2'-tiazolil)benzimidazol szintézisére a tiazol-2-kanboxiamid előnyösefob kiindulóamyag, mint a tiazol-2-karbonsav, mivel a reakció hőmérsékletén a szabad sav tiazollá dekarboxileződik. A heterociklusos vegyületet és a diamint előnyös ekvknolekuláris menynyiségben alkalmazzuk, míg a polifoszforsavat 5—20 súlyrész mennyiségben alkalmazzuk a heterociklusos vegyület 1 súlyrészére számítva, bár a szakmabeliek számára könnyen belátható, hogy a komponensek viszonylagos mennyisége nem lényeges tényezője a találmány szerinti eljárásnak. A kívánt, 2-helyzetben helyettesített- benzimidazolok a reakcióelegy lehűtésével és vízzel történő hígításával nyerhetők ki. Ha e feltételek mellett a benzimidazol nem kristályosodik jól, akkor a hirtelen lehűtött elegyből valamilyen bázissal — mint pl. ammomiumhidroxiddal, alkálifémhidroxiddal vagy alkálifémkarbonáttal — történő semlegesítés útján csapható ki a termék. Olyan 2-R-benzilimidazoloknak előállítását, ahol R 5-tagú nitrogén- és kéntartalmú heterociklusos gyököt jelent, az alábbi példák szemléltetik: a) 2-{2'-tiazolil)-t>anzilimidazol. 13,6 g (0,11 mól) tiazol-2Hkarboxamid, 11,5 g (0,11 mól) o-fenilidéndiamki- és 272 g polifoszforsav elegyét keverés közben 3V2 órán át 250°-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és keverés közben jeges víz feleslegébe öntjük. A kapott vörös oldatot a kis mennyiségű fekete oldhatatlan anyag eltávolítása céljából szűrjük, majd aktívszénnel kezeljük. Az aktívszenet szűréssel eltávolítjuk és a szüredékhez addig adunk 50%-os nátriumhidroxid-oldatot, míg az fenolftaleinpapírra éppen rózsaszínű nem lesz. A keletkezett csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk; majd azt minimális mennyiségű forró etanolban oldjuk és aktívszénnel színtelenítjük, azután pedig az aktívszenet szűréssel eltávolítjuk. A forró szüredékhez addig adunk vizet, míg annak össztérfogata kb. 250 ml nem lesz. A 2-(2-tiazolil)-benzimidazol, azonnal kikristályosodik. A terméket szűrjük, 30%-os hideg etanollal mossuk és levegőn szárítjuk, op. 245—246°. b) 2-(4'-tiazolil)-ben:zimidazol. 3 g (14,3 m mól) tiazoli-4-karbonsiav-hidrobromidot és 2 g.{18,5 m mól) o-feniléndiamint összekeverünk, majd 60 g polifoszforsavat adunk hozzá. Az elegyet kevergetve lassan 240°-ra melegítjük és 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A meleg oldatot ezután 200 g jégre öntjük. Karamellszerű massza különül el, mely , keverésre oldódik. Az elegyet szűrjük, és a szüredéket 3'0%-os nátriumhidroxiddal semlegesítjük. A 2-{4'-tiazolil)Jbenzimidazol kb. 6 pH-értéknél kicsapódik. Szűrés és vízzel történő mosás után levegőn szárítva 296— 298° olvadáspontú terméket kapunk. Ezt az anyagot forró etanollal extraháljuk. A kivonathoz kis mennyiségű benzolt adunk és az oldatot a víznyomok eltávolítása céljából forraljuk. Az oldatot kis térfogatra betöményítjük, majd lehűtjük; a hűtés során a 2-(4'-tiazölil)-benzimidazol kikristályosodik; op. 301—302°. c) 2-[4'-(r,2',3'-tiadiazolil)]-bemzimidazol. 6,0 g 4-kairbetoxi-l,2,3-tiadiazolt és 8,0 g o-feniléndiamint nitrogénlégkörben kb. 80°-ra előmelegített 120 g polifoszforsavhoz adunk. 125°-on történő 1 órai keverés után a hőmérsékletet 1 órára 225°-ra emeljük. A barna oldatot kb. 100°-ra hűtjük és keverés köziben vékony sugárban 200 ml hideg vízbe öntjük. A sötétzöld amorf anyagot kiszűrjük és a szüredéket nátriumhidroxid-oldattal kb. 7 pH-értékre állítjuk be. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A szilárd terméket 20-0—200 ml acetonnal" többször extraháljuk, majd Darco-derítőszerrel kezeljük, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk; a 2-[4'-(l',2',3'-tiadiazolil)]benzimidazol (op. 255— 258°) csaknem színtelen kristályait kapjuk. d) 2-[3: -(l',2',5'-tiadiazolil)]-ibenzimidazol. 12,8 g (0,081 mól) 3-karibetoxi-1.2,'5-tiadiazol, 11 g (0,1 mól) o-feniléndiamin és 50 g polifoszforsav elegyét 175c> -ra melegítjük és 3 órán át ke--
