149824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikus hatású 1, 6 dibróm-1, 6-didezoxi-D-mannit előállítására

Megjelent: 1962. december 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG TT-* SZABADALM Nemzetközi osztálv: C 07 Cs ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 149.824. SZÁM GO-760. ALAPSZÁM Magyar osztály: 12 0 5 10 SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás citosztatikws hatású, l,6-dibróm-l,6~didezoxi-D-mannit előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Horváth Dezsőné (30%), Institoris László (30%), dr. Vargha László (20%), dr. Csányi Endre (20%) A bejelentés napja: 1960. szeptember 15. Az irodalomban 1875-ben leírták az 1,6-dibróm-l,6-didezoxi-D-!mannitot (a továbbiakban DBM), azonban biológiai hatásait mind ez ideig neim tanulmányozták. Vizsgálataink során arra a meglepő eredményre jutottunk, hogy a DBM erőteljes citosztatikus tulajdonságokkal rendelkezik. Vizsgálataink szerint a DBM a szokványos kísérleti daganatoknál erős visszafejlődést hoz létre, egyes esetekben pedig a daganatot megszünteti. Ugyancsak szignifikáns hatást gyakorol a vérkép myeloid elemeire kísérleti állatokon. Kedvező pharmakológiai eredményeinket a folyamatban levő előzetes klinikai vizsgálatok is alátámasztják. Ezek szerint a DBM a rákterápiában különösen a myeloid leukémiás megbetegedések ese-> tében látszik hatásos szernek. Az általunk felfedezett terápiás hatásra való tekintettel vizsgálatokat végeztünk iparilag alkalmazható előállítási eljárás kidolgozására. Ilyen eljárás irodalomban nem ismeretes, ahol csupán a DBM képződéséről szóló megfigyelések leírását találjuk. Első ízben Bouohardat észlelte 1675-iben (A. oh. [5] 6, 120—122.), hogy a D-mannitot 0 C-on telített vizes brómhidrogén oldattal zárt csőben ?, órán át 100 C°-ra melegítve különböző anhidro-és polibróm-származékok mellett nyomokban keletkezik a mannitnak egy dibróm-származéka is. A termék mennyiségének csekély és ingadozó volta miatt kitermelést a szerző megadni nem tudott E cikkben megadott reakciókörülmények az anhidro- és polibróm-származékok keletkezésének kedveznek. Az idézett cikkben leírtak nem bírnak előállítási eljárás jellegével. Ezt látszik alátámasztani az a tény is, hogy a Beilsteins's Handbuch der Organischen Chemie I. kötetében, a DBM-ről szóló részben, csak a képződés címszó alatt történik hivatkozás erre a reakcióra és mannitból kiinduló előállítási eljárást nem is említenek. 1936-ban Vogel (Ber. 71, 1972.), majd 1949-ben Evans, Fräser és Owen (J. Chem. Soc. 240.) szándékoztak 1,6-dibrómmannitot előállítani oly módon, hogy hexaacetilimannitot jégecetes brómhidrogénnel kezeltek 35 C°-on A terméket mint tetraacetil-brómnmannitot írták le, azonban Bladon, Overend, Owen és Wiggins 1949-ben (Nature 164, 567.) megállapították, hogy ez nem mannit, hanem dulcit származék. Kerülő úton jutottak csak DBM-hez -izomannidot (1,4-3,6-dianhidro-D^mannit) foszfortribromiddal kezelve vízmentes szentetrakloridban 50 C°-on Overend, Montgomery és Wiggins is 1948-ban (J. Chem. Soc. 1948, 2001—2002). Kitermelést nem adtak meg. Ez a bonyolult eljárás nem alkalmas ipari célokra, mert az izomannidot magát mannitból savas dehidrálással nyerik gyenge kitermeléssel. A fentiek értelmében nyilvánvaló, hogy a mannit brómhidrogénes kezelését 8 évtizeden keresztül senki sem tekintette preparative alkalmazható eljárásnak, noha közismert, hogy alkoholos hidroxilokból halogénhidrogénsa vakkal szerves halogenideket lehet nyerni;, azonban a 6 szénatomos cukoralkoholok esetében ez a módszer már nem kézenfekvő, ugyanis a reakció valószínű főiránya az erősen reakcióképes brómhidrogén és jódhidrogén esetében, a polihalogén, illetőleg anhidro-ezármazékok és különböző bomlástermékek képződése. Alátámasztja fentieket az a tény