149799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2, 4-diamino-5-arilmetilpirimidinek előállítására

Megjelent: 1962. december 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •OST NJ. SZABADALMI LEÍRÁS Nemzetközi osztálv: C 07 d 2 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 149.799. SZÁM WE—234. ALAPSZÁM Magyar osztály: 12 p 6—19 Eljárás 2,4-diainino-5-ariímetilpirimidinek előállítására The Wellcome Foundation Limited cég, London (Anglia) Feltalálók: Stenbuck Paul vegyész, New York (USA) Hood Harold Malcolm vegyész, London (Anglia) A bejelentés napja: 1960. szeptember 2. Angliai elsőbbsége: 1959. szeptember 3. A 2,4-diamino-5-aril-metil-pirimidinek csoportja sok olyan vegyületet, tartalmaz, amelyeknek kemoterápiás hatásuk van. Különösen a 2,4-diamino-5-(3,4-dialkoxibenzil)-pirimidínek — amelyek esetleg további helyettesítőket tartalmaznak a benzolgyűrűben — bírnak igen erős antibakteriális aktivitással, különösen Proteus vulgaris, Streptococcus pyogenes és Staphylococcus aureus ellen, beleszámítva az antibiotikumok ellen rezisztens törzseket is. Az ilyen vegyületek szulfanilamidokkal kombinálva szinergizmust mutatnak és ezen kombinációk hatásosak az Eimeria tenella korokozó protozoan, ellen, amely a baromfi-coccidosis kórokozója. Fenti vegyületek bővebb kivizsgálását megakadályozta az előállítási költségek magas volta. Előállításuk kiindulási anyagai eddig a megfelelő aromás aldehidek voltak. A szintézis hét lépésből állt: a) az aldehidet maionsavval kondenzálták, b) a keletkező béta-aril-akrilsavat észterezték, c) az észtert redukálták, d) a keletkezett béta-aril-propionsav észtert hangyasavészterrel kondenzálták, e) a keletkezett alfa-formil észtert guanidinnel kondenzálták, f) a keletkezett 2-amino-4-hidroxi-5--aril-metil-pirimidint klórozták és g) a 2-amino-4-klór-5-aril-metil-pirimidint amidálták a végtermék előállítására. Míg az első három lépésnél (a—e) a kitermelések kiválóak, a további lépéseknél (d—g) a kitermelések nem kielégítőek. A lépések nagy száma és az utolsó négy lépésnél mutatkozó gyenge kitermelések szorzata azt eredményezi, hogy a végtermékek előállítási költsége túl magas a sok lehető felhasználási terület kiaknázására. Azt találtuk, hogy jó kitermeléssel állíthatni:k elő 2,4-diamino-5-aril-m.etilüirimidiiit, ha aromás aldehideket a különböző propionitrilek valamelyikével kondenzálunk, majd az így keletkezett terméket (amely az la és Ib nitrilek keveréke) guanidinnel kondenzáljuk, A reakcióegyenlet a következő: Ar—CHO CN Ar —CH: Y J —H

20 Y CH, \ CH2 •CN C <l' -f- Ar — \CH2 —

2 CH2

yCN -C \CH-Y (la) — HZ (Ib) H2

N \y C — NH-> HN NH2 • —CH2

C = N Y - C C —- NH, Y CH — N A képkib>p Ar jiimás gyoKot jelent és Y cakl'í.Ll oáO{vcií. unfit eter, tioeter, vagy tercier ii i o jX ..." b 'V •>, 'i\,tojn vagy előnyo,ii i .n> -s - . JÓI T n? ^"Voli Tos oldatban dol-