149740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta papaverin előállítására
Megjelent: 1962. november 30. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 149.740 SZÁM Nemzetközi osztály: Cl—370 ALAPSZÁM Magyar osztály: C 07 d2 12 p 1—5 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás tiszta papaverin előállítására CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Mészáros Zoltán vegyészmérnök (70%), Pánczéí Sándor művezető (16,5%), Czibula Irén laboráns (13,5%), mindhárman Budapesten A bejelentés napja: 1961. február 7. A gyógyszerkönyveknek a papaverin tisztaságával kapcsolatban támasztott követelmények közül az üzemileg legtöbb problémát okozó feltétel az ú.n. kriptopin-próba kielégítése. E szerint a papaverin tömény kénsavas oldata hidegen nem mutathat színeződést. Számos szerző rámutatott arra (J. Detrie és J. Burkhard, Prod. Pharm. V. [1950] 520), hogy a „pozitív kriptopin-próba" oka a papaverine! jelenléte, amely papaverinből oxidációs behatásra igen könnyen keletkezik. Megállapították (A. S. Ladensky, Journ. Gen. Chem. USSR 22. [1952] 886), hogy már 1 :2 000 000 hígításban is olyan mértékben színezi papaverinol a papaverin HCl kénsavas oldatát, hogy az a gyógyszerkönyvi előírásoknak nem felel meg. Emiatt a papaverin előállítására vonatkozó eljárások általában a papaverinben jelenlevő papaverinol eltávolítására vonatkoznak, reduktív behatással, éterezéssel vagy észterezéssel (pl. az FO—350 a. sz. magyar szab. bej.). Megállapítottuk, hogy különböző eredetű papaverin HCl minták tömény kénsavas oldatai eltérő színárnyalatokat mutatnak. A gyógyszerként forgalombahozott, tehát csaknem szíotelen kénsavas oldatot adó mintáknál, az oldás után néhány perccel kialakuló gyenge oldatszín egyes esetekben ibolya, más esetekben rózsaszín, általában a két árnyalat keveréke. Jobban észlelhető ez a különbség a nyers termékek vizsgálatánál. Megfigyeltük; továbbá, hogy különlegesen letisztított, teljesen színtelen kénsavas oldatot adó papaverin HCl-hez különböző 'mennyiségben papaverinolt adagolva, mindig csak ibolya színeződést észlelhetünk. A papaverinol mellett még egy színezőanyag szennyezi a papaverine, 'mégpedig a papaverin szintézis folyamán melléktermékként jelentkező 3,4,3',4'-tetrametoxi-difenilmetán. (Továbbiakbánban: itetrametoxi-difenilmetán). A tetrametoxidifenilmetán a papaverin szintézis során közbülső termékként előállított dimetoxi bemzilklarid előállításakor keletkezik, kis mennyiségben; mivel fizikai állandói igen közel esnek a dimetoxi-benzilkloridból a következő lépésben készülő dimetoxi-ibenzilcianidhoz, nemi tűnik fel és nehezen különíthető el. Teljesen negatív kriptopin-reakeiot mutató papaverin-HCl mintához 0,05% tetrametoxi-difenilmetánt adva, annak kénsavas oldata a gyógyszerkönyvi előírásoknak többé nem felel meg, és a szín eltávolítása a kedvezőtlen oldékonysági viszonyok miatt igen nehéz. A többszöri kristályosítás folyamán pedig az anyagveszteség mellett megjelenik az ugyancsak káros ;papaverinol. Azt találtuk, hogy igen egyszerű és gazdaságos módon állíthatunk elő papaverint veratrolból klórmetílezéssel dimetoxi-benzilkloridon, majd dimetoxi-benzilcianidon keresztül előállított homoveratrumsav és 3,4-dimetoxi-feniletil-amin kapcsolásával előállított hoimoveratroil-hoimoveratlínamidon, majd dihidro-papaverinon át, ha a reakciót úgy vezetjük, hogy annak folyamán tetrametoxi-difenilmetán ne keletkezzen, ill. a keletkezett tetrametoxi-diíenilmetánnak valamely reakciólépésben való eltávolításával. A fenti papaverin szintézis reakcióegyenlete a következő:
