149704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-vegyületek előállítására

149.704 7 I. táblázat Tetraciklin-aktivitás az alábbi oxidálószer alkalmazása esetén: -0) ífí 'i>> c >o £ >0J ÍM a 5? '5? d 0 > SS O S-H »-i-t •J 160 215 205 120 210 185 215 210 190 240 120 175 71 180 190 85 175 — 84 — 7. példa: A 6, példa szerinti eljárást megismételjük a következő fémsók alkalmazásával: kadmiumklorid, ón(II)-klorid-dihidrát, nikkelklorid-hexahidrát, cinkklorid, platinaklorid, kalciumklorid, báriumklorid, stronciumklorid és króm(III)-klorid; vala-mennyi esetben hasonló eredményeket kapunk. "8. példa: 70 mg 12a-dezoxi-tetraciklint feloldunk 38,3 mg mangánklorid-hexahidrátot tartalmazó 35 ml metanol és 35 ml 10 pH-értékű vizes tompítóoldat elegyében, majd az oldatot levegő átbuborékoltatásával oxidáljuk. 30 perc múlva biológiai módszerrel meghatározzuk a reakcióelegy tetraciklinakti vitását; a kapott érték 205 mcg/mg, ami 20%-os konverziónak felel meg. Ezt az eljárást hasonló módon megismételjük, csupán azzal az eltéréssel, hogy a mangánklorid helyett 61,1 mg cériumkloridot (heptahidrát alakban) alkalmazunk. A 15 perc múlva végzett biológiai próba azt mutatja, hogy a reakcióelegy tetraciklin-aktivitása meghaladja a 415 mcg/mg értéket. 9. példa: A 8. példa szerinti eljárást megismételjük, csupán azzal az eltéréssel, hogy 10 helyett 4,5 pH-értéken dolgozunk. Mangánkloridot alkalmazva kelátképző fémsók ónt, 15 perces reakció után a biológiai .módszerrel meghatározott tetraciklinaktiyitás 305 mcg/mg. Cériumkloridot alkalmazva, a biológiai módszerrel meghatározott tetraciklinaktivitás 270 mcg/mg. 10. példa: A 12a-dezoxi-4-dedimetilamino-7-klórtetraciklm 12a-hidroxilezése. 20 mg 12a-dezoxi-4-dedimetilamino-7-klórtetraciklint feloldunk 11.2 mg mangánklorid-hexahidrátot és 5 csepp vízmentes etilamint tartalmazó 20 ml metanolban, majd az oldatot 4 órán keresztül oxidáljuk. Ez idő elteltével a reakcióelegy biológiai módszerrel meghatározott tetraciklin-aktivitása 175 mcg/mg. A kapott 4-dedimetilamino-7-klőrtetraciklint a 2. példában leírt oszlopos kromatográfiai módszerrel választjuk el a reagálatlan kiinduló 12a-dezoxi-vegyülettől. A tiszta 4-dedimetilamino-7-klórtetraciklin biológiai módszerrel meghatározott tetraciklin-aktivitása 500 mcg/mg; ezzel szemben az itt alkalmazott kiindulóanyag tetraciklin-aktivitása csupán 54 mcg/mg. 11. példa: A 4- dedimetilaniino-5-hidroxi-12a-dezoxi-tetraciklin 12a-hidroxij ezése. 20 mg 4-dedimetilamino-5-hidroxi-12a-d,ezoxi-tetraciklint feloldunk 11,7 mg mangánkloridhexahidrátot és 5 csepp trietilamint tartalmazó 20 ml metanolban, majd az oldatot 4 óra hosszat kezeljük oxigénnel. Ennek az időnek az elteltével a reakcióelegy biológiai módszerrel meghatározott tetraciklin-aktivitása 125 mcg/mg, ami azt mutatja, hogy a 4-dedimetilamjn<o-5-hidroxi-tetraciklin hozama 50%. A termékként kapott vegyület biológiai módszerrel meghatározott tetraciklinaktivitása tiszta állapotban 250 mcg/mg, míg a kiinduló vegyületé 6 mcg/mg, 12. példa: A 4.-dedimetilamino-12a-dezoxi-7-kIórtetraciklin 12a-hidroxilezése. 30 g 4-dedimetilamino-12a-dezoxi~7-klórtetraciklint és 26,6 g cériumklorid-heptahidrátot feloldunk 10 ml trietilamint tartalmazó 300 ml metanolban, majd az elegyet 3 óra hosszat kezeljük oxigénnel. A termékként keletkező 4-dedimetilamino-7-klórtetraciklint az előző példákban leírt módszerekkel nyerjük ki. 13. példa: 30 g 12a-dezoxi-tetraciklint és 26,6 g cériumklorid-heptahidrátot 300 ml metanolban oldunk és az oldatot 30 óra hosszat oxidáljuk. A terméket, amely tetraciklinből és 4-epitetraciklinből áll, a szokásos módon nyerjük ki. 14. példa: A 12. példában leírt módon járunk el, csupán azzal az eltéréssel, hogy trietilamin helyett az alábbi tercier aminokat alkalmazzuk: trimetilamin, dimetilamin, dimetilbutilarnitn, tripropilamin, dietilanilin, dimetil-p-toluidin, piridin, 2-etilpiridin, alfa-pikolin, dimetilbenzilamin, metildietilamin, tributilamin és egyéb, helyettesíteüen szénhidrogén-csoportokat tartalmazó tercier aminők; mindegyik esetben hasonló eredményeket kapunk. 15. példa: 10 g 12a-dezoxi-4-dedimetilamino^5-hidroxitetraciklint és 10 g mangánklorid-tetrahidrátot (MnCl2-4H20) 300 ml metanolban oldunk és az oldatot 3 napig kezeljük átbuborékoltatott levegővel, Ennek az időnek az elteltével a reakcióelegy biológiai módszerrel megbatározott tetraciklin-aktivitása 22 mcg/mg. A termék tiszta álla-