149704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-vegyületek előállítására

Megjelent: 1962. december 31. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •0"^ SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 149.704 SZÁM Pl—180. ALAPSZÁM Nemzetközi osztály: A 61 1 Magyar osztály: 12 o 25 Eljárás tetraeikli ti-végy illetek előállítására Chas Pfizer and Co. Inc., New York (É. A. E. A.), mint Butler Kenneth kutatóvegyész, Niantic, Woochvord Robert Burns vegyész, Belmont és Gordon Philip Newton vegyész, Old Lyme jogutódja A bejelentés napja: 1961. január 31. É. A. E. Ä.-beli elsőbbsége: 1960. április 12. A találmány tetraciklin-antibiotikumok előállítására új eljárás; közelebbről megjelölve, a találmány új eljárás tetraciklin-vegyületek előállítására egy 12a-hidroxi-csoportnak a 12-a dezoxi-tetraciklin-vegyületek molekulájába történő bevitele útján, emellett a találmány körébe tartozik az említett eljáráshoz felhasználható új 12a-de» oxi-tetraciklm-fómső-komplexek előállítása is. A 12a-dezoxi-tetraciklinek már 'ismert vegyületek, előállításuk oly módon történhet, hogy valamely tetraciktin-vegyületet vizes ammonias oldatban, cinkkel reagáltatunk. A 12a-dezoxi-tetraciklinek előállíthatók oly módon is, hogy a kívánt tetraciklin-aníibiotikurn valamely 12a-(0-acil)-származékát — amelyben az acilgyök valamely 1—6 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-karbonsav maradéka — vagy az illető tetraciklin-antibiotikum valamely l'2a-(0--arilkarbamil)-szárrnazékát valamely lényegi! eg vízmentes és a reakció szempontjából közömbös oldószerben katalitikusan hidrogénezzük. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaként felhasználható 12a-dezoxi-tetracikline,k példáiként a következő vegyületeket említhetjük: 12a-dezoxi-tetraciklin, 6-demetil-6,12a-didezoxi-tetr.aciklin, 6-demetil-12a-d'ezoxi-tetraciklin, 6,12a-didezoxi~ -tetraciklin, 5-hidroxi-l2a-dezoxi~tetraciklin, 4-de-dimetilarnino-5-liidroxi-8,12-didí3Z:Oxi-tetracikiin, 4-dedinietilamino-12a-dezoxi-tetraciklm, 4-dedímetilami[no-6~dernetii-12a-dezoxi--tetraciklin, 4-dedimetilamino-6,12a~didezoxi~tetraciklin. A találmány alapját az a váratlan felismerét? képezi, hogy a kívánt tetraeiklin-vegyületekhez juthatunk, ha a kiindulóanyagként alkalmazott 12a-dezoxi~tetraciklmt fémsók-komplex (fémkelát) alakjában valamely oxidálószerrel hozzuk érintkezésbe, a reakció szempontjából közömbös oldószerben. A találmány szerinti eljárás lefolytatása szempontjából a reakció-hőmérsékletnek nincsen döntő jelentősége, bár általában előnyös, ha a reakciót 50 C° alatti hőmérsékleten folytatjuk le, minthogy magasabb hőmérsékletek alkalmazása esetén nem kívánatos melléktermékek képződhetnek és ezáltal a kívánt tetracikl in-származékok termelési hányada csökken. Mintegy 0 C°-ig menő alacsonyabb hőmérsékleteket is alkalmazhatunk, általában azonban jó termelési hányadok elérése szempontjából előnyös, ha szobahőmérsékleten, tehát kb. 20 C° és 30 C° közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reakció lefolytatására szükséges idő tág határok között változhat, a felhasznált kelátképző fémtől és oxidálószertől függően. A kívánt tetraciklin-származék képződése lényegileg 5 perctől 3 napig menő időtartam alatt megy általában végbe. A reakció előrehaladását célszerűen a szokásos módszerekkel, pl. ismert oldószer-rendszerek felhasználásával történő papírkromatográfiai vizsgálattal ellenőrizhetjük. Alkalmazhatunk a reakció lefolyásának ellenőrzésére biológiai vizsgálati módszereket is, minthogy a végtermékként keletkező tetraciklin-származékok biológiai 'aktivitása jóval nagyobb a megfelelő 12a-dezoxi-vegyületek aktivitásánál. A ,,reakció szempontjából közömbös oldószer" alatt e leírásban olyan oldószereket értünk, amelyek a reakcióban résztvevő vegyületeket oldani képesek, de nem reagálnak számottevő mértékben a reakció körülményei között a reakcióban résztvevő anyagokkal, sem pedig a reakció termékeivei. Előfordulhat természetesen, hogy a találmánv szerinti eljárás során az itt említett