149695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilén-17-alfa-acetoxi-progeszteron-származékok előállítására
6 149.695 amely 1 ml kénsav-víz elegyben 0,25 g CrOa-ot tartalmaz, miközben a hőmérsékletet továbbra is 10 C° alatt tartjuk. Ezután az oldatot még fél óra hosszat keverjük, majd az elegyet vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldat bepárlása után nyers 5a -bróm-6/?-fluor-16--metilén--allopregnán-3,20-dion-17«-ol-acetát marad vissza, amelyet további tisztítás nélkül, közvetlenül fehasználhatunk a bróimhidrogén-lehasítási reakcióhoz. , E célból a fenti nyers terméket 400 ml metanolban oldjak, az oldathoz 15 g vízmentes nátriumacetátot adunk és az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután az elegyet vízbe öntjük, kloroformmal többször extraháljuk és az egyesített kloroformos oldatot szárítás után bepároljuk. A visszamaradó 6/>'-fiuor-16-metilén-17a -<acetoxi-progeszteront tisztítás céljából átkristályosítjUk. , A megfelelő 6«-izomért vagy a 6/?~izo:mérbői állítjuk elő, vagy pedig a fentiek során kapott 5«-bróm-6/? -fluor-16-metilén-:a]lopregnán-3,20-dion-17 a -ol-acetátból nyerjük. E célból az említett anyagok valamelyikének 4 g-ját 400 ml jégecetben oldjuk, az oldatot kb. 15 C°^ra hűtjük le, majd keverés közben száraz sósavat vezetünk az oldatba 1 óra hosszat. Az elegyet még 2 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd vízbe öntjük, kloroformmal többször extraháljuk és az egyesített kloroformos oldatot nátriumhidrogénkarbonátoldattal semlegesítjük. Bepárlás után nyers 6"-fluor-16-tmetilén-l 7«-ace toxi-progeszter on marad vissza, amelyet éterből történő átkristályosítással tiszta állapotban kapunk. , = —66,6 1 cm (kloroformban) /max = 239,5 m/t, d) A 4a) példában leírthoz hasonló módon nyerhetjük a 6-dehidro-6-metil-16-.metílén^l7«-hidroxi-progeszteron acetilezése útján a 6-dehidro-6-metil-16-metilén-17«-acetoxi-progesztefront. O». 218—220 C°, [«]D = —128"{kloroformban)/ max '= = 287 ma, E 10/o = 637. 1 cm e) A 4a) példában leírthoz hasonló módon nyerhetjük a 6a-fluor-16-metilén-17a -hidroxi-progeszteron acetilezése útján a 6a -fluor-16-metilén-17"-acetoxi-progeszteront. f) A 4b) példában leírthoz hasonló módon nyerhetjük a 6-dehidro-8-fluor-16-meíilén-17<! -bidroxi-progeszteronból acetilezés útján a 6-dehidro-H-6-fluor-16^metiién-17«-acetoxi-progeszteront. g) A 4a) példában leírthoz hasonló .módon nyerhetjük a 6-klór-18-rnetilén-17«-hidroxí-progesxteron acetilezése útján a 6-klór-16-metilén-17«-aeetoxi-progeszteront. h) A 4a) vagy 4b) példában leírthoz hasonló módon nyerhetjük a 6-dehidro-6-klór-16-metilén-17«-hidroxi-progeszteronból acetilezés útján a 6-dehidro-6-klóo-10-nieti]én-17«-acetoxi-progeszteront;/i. max — 282 m,a. i) Az 4a) példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő a 6/>'-fluor-16-metilén-17«-hidroxi-progeszteronból acetilezés útján a 6/'>-íluor-16-metilén-17ö-acetoxi-progeszteront. Op. 189—191 C°, [a ]o— = 125,3° (kloroformban), / = 233 m,a, e = 13 700. 4. példa: 17«-acetilezés. a) 20 g 16~metilén-17«-hidroxi-progesz;teront 200 ml ecetsavban oldunk, majd 40 ml ecetsavanhidridet és 2 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. Az elegyet 24 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni, .majd keverés közben beleöntjük kb. 3 liter vízbe és a levált csapadékot leszívatjuk. Az így nyert 16-metilén-17í'-aoetoxi-progeszteront éterből átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 218—220 C°, [«]D = —56,4° kloroform:1% ban), A = 240 ma, E: "1 cm 474. b) 10 g 6-dehidro-16-metilén-17tl -hidroxi-progeszteront 200 ml ecetsavban oldunk, 500 mg p-toluolszulfonsavat adunk hozzá és 6,5 g ketánt vezetünk az oldatba. Ezután az oldatot 6 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd éterrel hígítjuk és nátriumhidrogénkarbonátoldattal való összerázás útján mentesítjük a ketén feleslegétől. Az oldatot erősen bepároljuk és a kikristályosodó 6-dehidro^l6-metilén-17c '~aoetoxi-progeszteront leszívatjuk. Teljesen tiszta termék nyerése céljából még egyszer átkristályosíthatjuk éterből. A kapott tiszta termék olvadáspontja 226—227 C°. c) A 4a) példában leírthoz hasonló módon nyerhetjük a 6«-metil-16-metilén-17«-hidroxi-progesxteronból acetilezés útján a 6a ~metil-16-metilén-17a-acetoxi-progeszteront. Op. 207—209 C°, [«]D = Szabadalmi igénypont: Eljárás az alábbi általános képaetű 16-<metilén-47«-acetoxl-progeszteron-származékoknak CH3 l0 ^OOMH, — e képletben X hidrogén-, klór- vagy fluoratomot vagy pedig metilgyököt, Y hidrogén- vagy halogénatomot, R pedig hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, mimellett Y csak abban az esetben jelenthet hidrogénatomot, ha R is hidrogénatom —, valamint ezek 1,2- és/vagy 6,7--helyzetben telítetlen származékainak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely alábbi (I) általános képletű 16-^metilén-17a'-acetoxi-prcgeszterou-származékot
