149527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-ciklohexil-piperidino-propanol előállítására

2-149.527 tés befejezése után még 1—4 órát ezen a hőfokon kevertethetjük az elegyet a reakció teljessé tételére, majd (—5)—(+20) C°-on becsepegtetjük a /?-piperidinopropionfenont. A reakcióelegyet ezután ismét 40—140 C°-on tartjuk, amíg a reakció teljesen végbemegy. A reakcióelegy feldolgozása következtében történhet: A reakcióelegyet ammóniumklorid vizes oldatára öntjük, a szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk, a szerves részt vízmentesítés után bepároljuk, kristályos l-f3níl-l-ciklohexil-3-piperidinopropanol bázis marad vissza, melyet benzolban feloldunk és . 10%-os sósavval klórhidráttá alakítunk át. Eljárhatunk úgy is, hogy a bázist metanollal feliszapolva szűrjük és az így kapott bázist alkoholos oldatban sósavval klórhidráttá alakítjuk át. Ha oldószerként n-butilétert alkalmaztunk, akkor nem szükséges a butiléter bepárlása: a reakcióelegyet ebben az esetben ammóniumklorid vizes oldatára öntjük, a két fázist elválasztjuk, majd a n-butil-éteres fázist sósavval elkeverjük; a klórhidrát az elegyből kristályos alakban válik ki. A terméket szükség esetén alkoholból átkristályosíthatjuk. Az előállított terméket kívánt esetben a gyógyszer kikészítés céljaira önmagában ismert módon, a gyógyászatban közvetlenül felhasználható termékké alakítjuk, pl. tabletta, drazsé, porkeverék, oldat, szuszpenzió stb. formájában, esetleges töltő-, vivő-, csúsztató-adalékanyagok hozzáadása után. Az eljárás részletei a példákban találhatók. Példák: 1. a) Az 500 ml-es, keverővel, kénsavzárral ellátott, visszafolyó hűtővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt gömblombikba 4,2 g (0,173 M) magnéziumforgácsot, 10 ml butilétert, 1,85 g (0,0156 M) ciklohexilkloridot és 2 ml etilmagnéziumbromid butiléteres oldatát mérjük be. A reakciót 90—95 C°-os olajfürdővel beindítjuk. Ezután még 40 ml butilétert adunk hozzá, majd 3/4 óra alatt hozzácsepegtetünk 16,65 g (0,14 mól) ciklohexilkloridot. A beadagolás után még 4 órán át melegítünk, majd sós jéggel 0 C°-ra hűtünk és ezen a hőfokon 13,35 g (0,0617 M) ^'-piperidinopropiofenont adagolunk be. A reakcióelegyet még 1 órán át 70 C°-on tartjuk, majd éjjelen át állni hagyjuk. Másnap 120 ml 15%-os vizes NH4

C1 oldatba öntve a Grignard-vegyületet megbontjuk és a kevés le nem reagált magnéziumot kiszűrjük. Az anyalúgot 3X30 ml butiléterrel extraháljuk, Na2

S04-on szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kiadásért feiel: a Közgazdaság 621401. Terv Nyomda, Budapest A maradékot 30 ml benzolban felvesszük, 25 ml 1.: 2 hígítású sósavval megsavanyítjuk, állás után nuccsoljuk, benzollal és vízzel mossuk, majd vákuumban P0O5 felett súlyállandóságig szárítjuk. A termék 10,62 kristályos l-fenil-l-ciklohexil-3--(N)-piperidinopropanol-HCl. Op. 250—251 C°. A vizes anyalúgból 4,5 g ß-piperidinopropioíenont nyerünk vissza. b) Az 1. a) alatt ismertetett eljárással nyert reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: A reakcióelegyet 120 ml 15%-os vizes NH4

C1 oldatba öntve a Grignard-vegyületet megbontjuk, a le nem reagált magnéziumot szűréssel eltávolítjuk, majd az anyalúgot 3X30 ml butiléterrel extraháljuk. A butiléteres fázisokat elválasztjuk, egyesítjük és 25 ml 1:2 hígítású vizes sósavval jól összekeverjük. Állás után a kivált kristályokat szűrjük, butiléterrel és vízzel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk. A termék 10,8 g kristályos l-fenil-l-ciklohexil-3^(N-)-piperidinopropanol HCl. Op.: 250—251 C°. A vizes anyalúgból 4,58 g ß-piperidinopropiofenont nyerünk vissza. 2. Az 1. példában megadott körülmények között 70—80 C°-os olajfürdővel tetrahidrofuránban 2 órás melegítéssel 18,5 g ciklohexilkloridból és 4,2 g magnéziumból előállítjuk a Grignardvegyületet. Ezután 13,35 g piperidinopropiofenont adagolunk be, 30 perc alatt 0 C°-on, majd a reakcióelegyet egy órán át 70 C°-on tartjuk és éjjelen át állni hagyjuk. Másnap 120 ml 15%-°8 vizes NH4CI oldattal a Grignard-vegyületet megbontjuk, a két fázist szétválasztjuk, a vizes fázist 3X30 ml benzollal extraháljuk és Na^SCU-on szárítjuk. A tetrahidrofurános oldat bepárlása után a benzolos oldatot is beszűkítjük kb. 40 ml-re, majd 24 ml 1:2 hígítású sósavval megsavanyítjuk. A termék 11,3 g 1-fenil-l-ciklohexil-3-(N)-piperidinopropanol-HCl. Op. 250—251 C°. A termék 96%-os alkoholból átkristályosítható, ezáltal op.-ja 252—254 C°-ra emelkedik. Az anyalúgból 4,28 g /^-piperidinopropiofenont nyerünk vissza. Szabadalmi igénypont: El j arás l-f enil-l-ciklohexil-3-piperidinopropanol előállítására A-piperidinopropiofenon és ciklohexilmagnéziumklorid reagáltatásával, amelyre jellemző, hogy ^-piperidinopropiofenont ciklohexilmagnéziumkloriddal reagáltatunk 1:2,4—4 mólarányban n-butiléter vagy tetrahidrofurán jelenlétében 50—140 C°-on, majd a terméket kívánt esetben savval képezett sójává alakítjuk és/vagy kívánt esetben a gyógyászatban közvetlenül felhasználható termékké készítjük ki. és Jogi Könyvkiadó igazgatója V., Balassi Bálint utca 21-23.