149527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-ciklohexil-piperidino-propanol előállítására
. Megjelent: 1962. június 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ^^% SZABADALMI LEÍRÁS OKSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 149.527/ SZÁM 12. p. 6—10. OSZTÁLY — Cl—366. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás fenil-ciklohexil-piperidino- propanol-előállítására Chinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Ecsery Zoltán és Müller Miklósné vegyészmérnökök, mindketten budapesti lakosok A bejelentés napja: 1961. január 12. Az l-fenil-l-ciklohexil-3-piperidinopropanol a gyógyászatban mint görcsoldó nyer alkalmazást. Előállítására több eljárás ismeretes. így ciklohexiimagnéziumbromidot és piperidinöpropiofenont reagáltatva 10—13%-os kitermeléssel nyerték a végterméket. (2 680 115 számú USA szab,. 646 198 számú angol szab.). Egy másik eljárásban l,l-difenil-3-piperidinopropanolt redukáltak 80%os kitermeléssel Adams-féle platina katalizátoron. Minthogy azonban a kiindulási anyag csupán 40— 50%-os kitermeléssel állítható elő, ez a módszer sem gazdaságos. További ismeretes módszerek: /'-piperidinopropionsav észter reagáltatása fenilmagnéziumbrornid és ciklohexilmagnéziumbrornid keverékével (kitermelés: 25%), 1-fenil-l-ciklohexil-3-klór-p'ropanol-l reagáltatása pi peridinnel (kitermelés: 29,5%). Az említett módszerek további hátránya, hogy oldószerként etilétert használnak, ami tudvalevően az üzembiztonság érdekében költséges és körülményes üzemszerelést igényel. Egy további eljárásban ciklohexilmagnéziumkloridot reagáltattak ^-piperidinopropioíenonnal, 41%os kitermeléssel. (675/53 sz. japán szab.) Ez utóbbi hátránya, hogy a Grignard-vegyület jelenlétében a píperidinopropiofenonnal mellékreakciók játszódnak le (pl. polimerizáció). A keletkezett melléktermékektől, azok sajátosságai és oldódási tulajdonságai miatt, a feldolgozás folyamán megszabadulni csak veszteségek árán lehet. Megállapítottuk, hogy a kellő reakciósebesség biztosításával megfelelő oldószerek jelenlétében, a haszontalan melléktermékek keletkezése elkerülhető úgy, hogy a kívánt végtermék az irodalomban eddig még le nem írt, az ismertnél mintegy 95—100%-kal jobb kitermeléssel és 3—5 C°kal magasabb olvadásponttal állítható elő. Azt találtuk, hogy igen jó kitermeléssel (70— 80%) állíthatunk elő l-feml-1-ciklohexil- 3-piperidinopropanolt, ha /'-piperidinopropiofeinont ciklobexiimagnéziumkloriddal reagáltatunk 1:2,4—4 mólarányban 50—140 C°-on n-butiléter vagy tetrahidrofurán jelenlétében. Ezen oldószerek alkalmazásának előnye a jobb kitermelés mellett, hogy kevésbé tűzveszélyesek és 90—98%-ban regenerálhatok. A ciklohexilmagnéziumklorid feleslegben való alkalmazása a reakció szempontjából döntő fontosságú, a termék gazdaságos előállításmódját azonban nem befolyásolja, mert mind a ciklohexilklorid, mind a magnézium nagyipari méretben előállított anyag, amely a másik komponenshez képest aránylag olcsó. Eljárásunkkal kiküszöböltük szennyező melléktermékek keletkezését. Ezáltal a termék 'Olvadáspontja az 1958. angol gyógyszerkönyvben előírtnál 3—5 CJ -kal magasabb. A termék tehát lényegesen tisztább. Az eljárás foganatosításakor a zsírtalanított magnéziumforgácsra a szükséges oldószer és a klórciklohexán elegy mennyiségének egy részét öntjük rá, majd a reakciót melegítéssel, jódkristállyal, vagy előre elkészített etilmagnéziumbromid kis mennyiségével melegítéssel, vagy anélkül beindítjuk. A reakció megindulása után hozzáadjuk a szükséges oldószer teljes mennyiségét, majd az elegy esetleges melegítése közben hozzácsepegtetjük a számított mennyiségű ciklohexilkloridot. Eljárhatunk úgy is. hogy a reakció beindítása után a ciklohexilklorid és az oldószer elegyét csepegtetjük be. A reakcióelegy hőfokát a becsepegtetés alatt előnyösen 40—140 C°-on tartjuk. A becsepegte-
