149472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2, 4-diamino-1-p-klórfenil-6, 6-3'-metilpenta-metilén-1, 6-dihidro-s-triazin-vegyületek, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
149.472 Táblázat 2,4-diamino-l,6-dihidro~s-triazin HCl Hatás LD5 „ mg/kg Terápiás arány 6,6-helyettesítő 1—íenil-csoport mg/kg mg/kg 300 400 LD5 „ mg/kg Terápiás arány — CH2 :CH 2 CH(CH 3 ):CH 2 :CH 2 — — CH2 :CH 2 :CH 2 :CH 2 :CH 2 — — CH2 :CH(CH 3 ) :CH 2 :CH 2 :CH 2 — — CH2 :CH 2 :CH 2 :CH 2 — — CH2 :CH 2 :CH(CH 3 ) :CH 2 :CH 2 — — CH2 :CH 2 :CH(CH 3 ) :CH 2 :CH 2 — — CH2 :CH, :CH, :CH 2 :CH 2 — — CH2 :CH 2 :CH 2 :CH 2 — p—Cl—fenil p—Cl—fenil p—Cl—fenil p—Cl—fenil o—C9II5—fenil 0—CH3—fenil 0,0'—(CH3 ) 2 —fenil 0—C 2 H 5—fen il ' 1O0 — 97 — 99 55 100 100 73 100 99 — 10O — > 8 00O 1058 1100 1000 1000 900 612 436 >27,0 3,5 3,7 2,5 3,3 2,3 2,0 1,5 A tiszta 2,4-diamino-l-p-klórfenil-6,6-3'-meiilpentametilén-l,6-dihídro-s-triazÍ!n hajlamot mutat arra, hogy átrendeződjék 2-amino-4-anilino-dihidrotriazin-vegyületté. Ezért előnyös, ha ezt a vegyületet nem szabad állapotban, hanem valamely nem. toxikus savval képezett addíciós sója alakjában alkalmazzuk gyógyászati célokra. Az addíciós só képezésére felhasznált sav természete a gyógyászati hatás szempontjából nem játszik lényeges szerepet, csupán az szükséges, hogy a képezett só gyógyászati szempontból elfogadható legyen. A gyógyászati szempontból elfogadható sók sorába egyebek között a hidroklorid, a szulfát, a hidrobromid, a citrát, az acetát és a foszfát tartozik. A fentiek értelmében tehát a találmány tárgyát elsősorban a 2,4-diamlno-l-p-klorfenil-6,6-3'-rnetilpentameülén-l,6-dihidro-s-triazinnak, valamint e vegyület savakkal képezett addíciós sóinak az előállítása képezi. A 2,4-diamino-l-p-klór.fenil-6,6-3'-metilpentarnetilén-l,6-dihidro-s-triazin és savakkal képezett addíciós sói bármely ismert módszerrel előállíthatók, amely 2,4-diamino-l,6-dihidro-s-triaziriok és savakkal képezett addíciós sóik előállítására ismert módon alkalmas. Előállításuk célszerűen oly módon történik, hogy p-klórfenilbiguanidot vagy ennek valamely savval képezett addíciós sóját 4-metilciklohexanonnal kondenzálta tjük, előnyösen valamely sav, pl. ásványi sav, mint sósav jelenlétében, valamely oldószerben, mint pl. vízben vagy alkoholban történő hevítés útján. A p-klórfenilbiguanid, ill. ennek savakkal képezett addíciós sói, valamint a 4-metilciklohexanon „in situ" is előállíthatók a reakció lefolytatására alkalmas körülmények között; a p-klcrfenilbiguanid ill. ennek savakkal képezett addíciós sói képsz•hetők pl. p-klóranilin vagy ennek valamely savval képezett addíciós sója és diciándiamid reakciója útján; a 4-metilciklohexanon pedig ennek valamely alkalmas, származékából, pl. valamely alkálibiszulfit-vegyületből képezhető. A 2,4-diamin.o-l-p-klórfenil-6!6-3'-metilpenta i metilén-l,6-dihidro-s-triazin és savakkal képezett addíciós sói előállítására előnyösen azt az eljárást alkalmazhatjuk, hogy p-klóranílint, diciándiamidot és 4--metilciklohexanont kondenzálta tunk, előnyösen valamely sav, pl. ásványi sav mint sósav jelenlétében, valamely oldószerben, pl. vízben vagy alkoholban történő hevítés útján. A 2,4-diamino-l-p-klórfenil-6,6-3'-metilpentametilén-l,6-dihidro-s-triazin és ennek savakkal képezett addíciós sói orális beadásra szolgáló szilárd gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók. A hatóanyag finoman porított vagy szemcsézett állapotban hígítószereket, diszpergálószereket és/vagy felületaktív szereket is tartalmazhat; beadható vízben vagy szirupban elkészített ún. kanalas orvosság alakjában, továbbá száraz porként kapszulákban vagy ostya tokokban; nem-vizes közegben szuszpendált alakban, amikor is a készítmény valamely szuszpendálószert is tartalmazhat; vízben, szirupban vagy olajban szuszpendálva, -/agy víz/olaj emulzióban, ez utóbbi készítmények ízesítő, tartósító, szuszpendáló, sűrítő és/vagy emuigál ó hatású adalékokat is tartalmazhatnak; történhet továbbá a hatóanyag beadása a gazdaállat táplálékába bekevert alakban is. A szemusézett vagy tablettázott készítmények bevonattal is elláthatók. A találmány körébe tartozik tehát a 2,4-diamino-l-p-klórfenil-6,i6-3'-metilpentametilén-l,6-dihidro-s-triazint vagy ennek savakkal képezett addíciós sóit, továbbá valamely gyógyszerek készítésére felhasználható hordozóanyagot tartalmazó, orális beadásra alkalmas szilárd gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás is; az ilyen készítmények elkészítése lényegileg a hatóanyagnak valamely gyógyszerekben alkalmazható vivőanyagban való eloszlatása útján történik. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; e példákban a hőmérséklet-adatok Celsius fokokban értendők. 1. példa: 127,5 g p-klóra.nili,n, 94,0 g diciándiamid, 224 ml 4-metilciklohexanon, 83,5 ml tömény sósav és lO'O ml absz. alkohol keverékét vízfürdőn, visszacsepegő hűtő alatt 18 óra hosszat hevítjük. Kezdetben tiszta oldat képződik, majd rövidesen kristályos csapadék kezd leválni. A 18 óra elteltével az elegyet lehűtjük és a csapadékot szűréssel elkülönítjük. A kapott 2,4-diamino-l-p-klórfenil-6,6-3'-metilpe!nta'metilén-l,6^diihidro-is-triazin-hidrokloridot 40%-os alkoholból kétszer átkristályosítjuk; a termék olvadáspontja 229°. 2. példa: 2,4-diamino-l-p-klórfenil-6,6-3'-metilpentametilén-l,6-dihidro-s-triazin-hidrokloridot tartalmazó csokoládérudat készítünk az alább leírt módon; az egyes alkotórészek mennyiségét súlyrészekben
