149454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás újsteroidok előállítására
149.454 3 pl. a fentemlített androsztadien egy általánosan használt közegben, mint pl. ecetsavban történő halogénezéskor, nemcsak C—9 és C—11 helyzetben halogéneződik, hanem átrendeződik és dehidrálódik és olyan termékek keveréke keletkezik, amelyet nehéz elválasztani és tisztítani. Ha oldószerként széntetraklorid-piridin keverékét alkalmazzuk, akkor nagy kitermeléssel és nagy tisztasággal a 9«,ll^-dihalogén-17a -metil-4-androszten-17/í-ol-3-on keletkezik, amely lényegében az egyetlen termék. Hasonlóképpen a 17«-hidroxiprogeszteronok halogénezése is előnyösebben inkább egy bázikus közegben történik, mint ecetsavas közegben, amikor Is kiküszöbölődik a párhuzamoséin végbemenő dehidráció és átrendeződés. A bázikus halogénezett szénhidrogén oldószer közeget előnyösen alkalmazzuk a kortikoid sorozatba tartozó pregnánok mint pl. a 4,9(1 l)-pregnadien-17°-,21-diol-3,20-dion-21-acetát balogénezésére. Például az előbb említett pregnadiennek ecetsavban klórral végzett halogénezésekor 9«,ll/! '-diklór-4-pregnén-17«,21-diol-3-2Q-dion-21-acetát képződik azonban kisebb kitermeléssel valószínűen a 2,6-helyzetben történő kettős klórozás és a 2,6,9,11-helyzetben történő négyszeres klórozás következtében. Midőn azonban oldószerként széntetrakloridot alkalmazunk és piridint adunk hozzá, csaknem elméleti mennyiségű 9«,ll/*-diklór-4--pregnén-17«,21-diol-3,20-dion-21-aceíát képződött. A halogénezési folyamatnak ezt a fentemlített változatát általában egy, lényegében vízmentes halogénezett szénhidrogén oldószerben mint pl. széntetrakloridban, kloroformban és hasonló oldószerekben végezzük, az eddig leírt típusú haiogénező anyag alkalmazásával, amelyet egy mol 9(ll)-dehidro-steroidra számítva 1—1,2 moláris egyensúlyi mennyiségben alkalmazunk. Hozzáadunk egy bázist mint pl. piridint egy mol 9(H)dehidro-steroidra számítva 0,1—80 moláris egyensúlyi mennyiségben. A reakció végbemehet kb. — 40 C° és + 50 C°, előnyösen pedig — 25 C°— -j- 25 C° hőmérséklet tartományban 30 perctől 18 óráig terjedő idő alatt. A steroidban a /Pt11) -kötés általában rövidebb idő alatt és alacsonyabb hőfokon halogénezhető, mint amely szükséges a magban végzett halogénezéshez. Az említett halogénezési eljárások általában alkalmazhatók egy zj9 ( 11 ) -dehidro-steroidnak9«ll-^-dihalogén-vegyületté való átalakítására. AZOK a vegyületek azonban, amelyeket ezekkel az eljárásokkal előállíthatunk, kivéve azt az esetet amidőn fluorozó anyagot alkalmazunk, C-9 helyzetben Cl, Br vagy J halogén-csoportot tartalmazhatnak és C-ll helyzetben F, Cl, vagy Br halogén-csoportot, feltéve ha hetero-halogénezés esetében az elektronegatívabb atom a C-ll helyzetben helyezkedik el. Ezek az eljárások tehát alkalmasak a következő halogénvegyületek előállítására, mint pl. 9»,ll/5'~diklór, 9« llA-dibróm, 9a-klór-ll£-fluor, 9a-bróm-ll^-klór, 9«-jód-llp'-klőr, 9a-jód-ll^-bróm. Az eljáráson kissé változtatni kell, ha azt akarjuk, hogy az elektronegatívabb atom kapcsolódjék C-9 helyzetbe a halogénezés folyamán. Ezek a vegyületek, beleértve a 9,11-difluor analog vegyületeket, előállíthatók még a /J°<11) -dehidro prekursorból vagy 9«-halo-ll-hidroxi prekursorbói, attól függően, hogy milyen halogénatomok legyenek jelen a végtermékben. A difluor-vegyületek előállítására pl. több utat választhatunk. Kiindulunk egyz1i,(11 ) -pregnénből, mint pl. egy l,4,9(ll)-pregnatrien-17«,21-diol-3,20--dion-21-acetátból és ezt megfelelő fluorozó anyaggal reagáltatva kapjuk a megfelelő 9«,ll^-difluor analog vegyületet. A fluorozást rendszerint egy közömbös oldószerben mint pl. kloroformban, metilénkloridban, tetrahidrofuránban és hasonló oldószerekben végezzük alacsony hőmérsékleten, általában — 20 és — 30 C° között. Egy másik változat szerint, különösen pedig a heterohülogénezés esetében, a két halogén atomot behevítjük a molekulába két egymást követő reakció révén. A reakció lényegében egy 9«, 11/?-oxido közbenső vegyületen keresztül megy végbe, amely vegyületből hidrogén-halogénnel történő kezeléssel a megfelelő 9°~halo-ll/''-hidroxil-vegyület állítható elő. Az így keletkezett halohidrint a következőkben leírt reakciók egyikével átalakítjuk, amikor is a ll/^-hidroxil-csoport helyére a kívánt 11^-halogéncsoport kerül. Az észterezett hidroxil-csoport közvetlen helyettesítésekor a konfigurációnak C-ll helyzetben történő látszólagos átalakulása megy végbe. így tehát ha ezen az úton akarunk egy 1 l/?-halogén-vegyülethez jutni, akkor egy ll"-hidroxil-csoportből kell kiindulni. A fentemlített leírásban a halogénezési reakciókat úgy végezzük, mint a pregnán sorozatba tartozó vegyületeknél. Ezt csupán példaképpen említettük, ugyanis hasonló átalakulási reakciót alkalmazunk az androsztán sorozatba tartozó zf't11 ) -steroidok esetében. Találmányunk tárgyát képező új 9.11-dihalogén-androsztánokat (beleértve az androszténeket és az androsztadiéneket) vagy a most leírt megfelelő 9,11-dehidro-vegyület halogénezésével, vagy pedig annak a 9a-, ll/'-dihalogenpregnán oxidáló lebontásával állítjuk elő, amelyben egy 20-kteto-17,21-dihidroxil-oldallánc van. Ennek megfelelően az l,4,9(ll)-androsztatrien-3,17-dion N-klórszukcinimiddel, hidrogénkloriddal és ecetsavban oldott litiumkloriddal 9»\llp'-diklór-l,4-androsztadien-3,17-diont ad. Azt tapasztaltuk, hogy a 9,ll-dihalogen-17-hidroxiandrosztánok C-17-hidroxil funkciós csoportjának észterezése meghosszabbítja a fiziológiai hatás idejét. Az észterezést valamely ismert eljárással végezzük, pl. piridinben oldott ecetsavanhidriddel vagy pedig ecetsavval triflu or ecetsav anhidrid jelenlétében. Más alacsonyabb alkan-karbonsavanhidriddel piridinben vagy pedig alacsonyabb szabad alkan-karbonsavval triíluoreeetsavanhidrid jelenlétében végzett kezelés hasonlóképpen a megfelelő észtereket, pl. a propionátot, butirátot, vagy kaproátot eredményezi. Űj vegyületeink fiziológiai hatása szerkezetüktől függ, vagyis attól, hogy a pregnan vagy az androsztán sorozathoz tartoznak-e, továbbá függ az oldaliáncban levő helyettesítés típusától. A pregnan sorozatban azok a 9,11-dihalogénvegyületek, amelyek egy 20-keto-I7,21-dihidroxil-
