149454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás újsteroidok előállítására
Megjelent: 1962. július 31. MAGYAK NÉPKÖZTÁRSASÁG •üT \í-SZABADALM ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 149.454. SZÁM 12. o. 25. OSZTÁLY — SchE—92. ALAPSZÁM Eljárás új steroidok előállítására Scherico Limited, Luzern, Svájc Feltalálók: Gould, H. David vegyész, Leonia, Reimann Hans vegyész, Bloomíieid. A bejelentés napja: 1959. június 19. A bejelentés Amerikai Egyesült Ällamok-beli elsőbbsége 1958. jűn. 20. Ez a szabadalom a 9,11-dihalogén-steroidok előállítására vonatkozik. Pontosabban ez a szabadalom vonatkozik a pregnán és androsztán sorozatba tartozó 9,11-dihalogén-steroidok előállítására, azonkívül, azoknak az új steroidvegyületeknek a készítésére, amelyek közbenső vegyületként szolgálnak a végtermékek előállítására. Ezeknek a vegyületeknek a fiziológiai aktivitása a kérdéses anyagszerkezettől függ. A végtermék C—9 és C—11 helyzetben halogént tartalmaz, továbbá egy 3-keto-csoportot (és a pregnán sorozatban egy 20-keto-csoportot) és az A-gyűrűben előnyösen egy vagy több telítetlen kötést. A molekulában más helyen egyéb funkcionális helyettesítések vagy csoportok is lehetnek még jelen. A pregnán sorozatba tartozó vegyületekben, amelyek egy 20-keto-17,-21-diol csoportot tartalmaznak az A-gyűrűben, előnyösen egy 1,4-dién rendszer van jelen: a progesztineknél azonban a monoének a gyógyászatílag előnyös vegyületek. Megállapítottuk, hogy hidroxil vagy észter-csoportok lehetnek jelen a C—16, C—17 és/vagy C—21 helyzetekben. Alacsonyabb alkil-csoportok lehetnek jelen pl. a C—2, C—6 vagy C—16 helyzetekben. Az androsztán sorozatban hasonló helyettesítések lehetségesek, kivéve természetesen azokat, amelyek az oldalláncban levő szénatomokra vonatkoznak. Amint később részletesen ismertetni fogjuk, az új dihalogén-vegyületek többnyire olyképpen állíthatók elő, hogy 3-keto-4,9(ll)-pregnadient vagy 3-keto~l,4(9,ll)-pregnatrient (vagy a megfelelő helyettesített androsztánt) egy megfelelő halogénező anyaggal reagáltatjuk. Amennyiben gyakorlatilag megvalósítható, kívánatos, hogy a pregnán sorozatban a szükséges helyettesítések jelen legyenek, és hogy a halogénezés az utolsó művelet legyen. Ez nem zárja ki a szappanosítást vagy észterezést a halogénezés után. Nem zárja ki továbbá a 3-keto-/14-pregnán átalakítását egy 3-keto-/ll,4-pregnadienné. Közbenső átalakítás, mint pl. hid'roxilezés, alkilezés és hasonló, elvégezhető a már dihalogénezett vegyületekkel is. Meg kell még jegyezni, hogy kiinduló anyagunkban jelen lehet több kettőskötés, pl. egy A1 -, A' vagy A1 ' 4 telítetlen kötés is a/l"'11 ) -kötés mellett, a halogénezési folyamat azonban szelektív, mivel csak a 9,11-kettőskötést érinti. A 9,11-dehidro-kiinduló vegyületek, — az új dihalogén-pregnán vegyületek előállítására — már ismeretesek, így pl. a 4,9(ll)-pregnadién-17«, 21-diol-3,20-dion 21-acetátja, ennek az 1-dehidroanalógja és a 16a ~aeetoxi-4,9(ll)~pregnadien-17« 21-dioi-3,20-dion 21-acetátja. A megfelelő 11-hidroxilezett 4-pregnénekből más 4,9(1 l)-pregnadiének készíthetők egyes vegyületekkel, mint pl. metánszulfonilkloriddal piridin jelenlétében, foszforoxikloriddal piridin jelenlétében vagy klórhidrogénnel benzoléterben visszacsepegő hűtő alkalmazásával. A kiinduló anyagként szolgáló 1,4,9(1 l)-pregnatrier.ék hasonlóképpen állíthatók elő, a megfelelő ll-hidroxil-l,4-pregnadiénekből vagy a 4,9(11)-pregnadíén A'-helyzetben történő dehidrogénezésével. Az eljárásunknál használatos halogénező anyagok (vagy halogén-donorok) a következőképpen osztályozhatók: (1) molekuláris izoatomos halogének, mint pl. klór vagy bróni, (2) molekuláris halogén donorok, mint pl. az addiciós-vegyületek, piridinbromid, perbromid, dioxán-dibromid, jódbenzol-diklorid és p-jódtoluol-diklorid, (3) kevert
