149431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos amidok előállítására
2 149.431 amilyenek a víz, zselatin, laktóz, keményítők, magnéziiumsztearát. talkum, növényolajok, benzil alkoholok, gumik, polialkilén glikolok, vaselin vagy sok más ismert gyógyászati hordozó. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárd formában,, például mint tabletták, drazsék vagy kapszulák, vagy folyékony formában, például mint oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Szükség szerint minden készítmény tartalmazhat segédanyagokat, mint amilyenek a konzerválószerek, stabilizáló szerek, nedvesítő vagy emulgeáló szerek, az ozomotikus nyomást megváltoztató sók vagy pufferek. Még tartalmazhatnak ezek a gyógyszerek más gyógyászatilag szokásos anyagokat; például hipotenzív szereket, mint amilyenek Hauwolfia vagy Veratrum alkaloidák, ami lehet reserpin, rescinnaimin, deserpidín, germirt vagy protoveratrin, vagy szintetikus hipotensiv vegyületek, pl. hidralazin. A találmány szerinti 3,4-diihidro-(l,2,4)-benzotiadiazin vegyületek és ezek sóit előállíthatjuk úgy, hogy egy képletű anilinvegyületet, amelyben R2 - és R 3 -nak a fentiekben megadott jelentése van, és az R2 előnyösen hidrogén, vagy a fentiek sója, egy RyCHO képletű aldehiddel kezeljük, amely képletben Rj-nek a fentiekben megadott jelentése van. Az aldehidet a reakciós közegbe ágyazva olyan formában használhatjuk, amely a kívánt hatóanyagot is situ szolgáltatja. így például, ha formaldehidot használunk mint hatóanyagot, azt szükség szerint trimer formájában, mint paraformaldehidet vagy acetált, pl. dimetoximetánt alkalmazunk. Kiindulási anyagként az anilin származékok sóját használva, ez lehet alkáli fémsó, vagy sav hozzáadásával keletkező só. A reakciót valamilyen semleges szerves oldószer távollétében vagy jelenlétében is végrehajthatjuk, mint amilyen a nem Ihidroxilos oldószer, például egy éter, ami lehet p-dioxan vagy diglym vagy egy alacsonyabb di-alkil farmamid, pl. dimetilforniamid vagy diietilformamid. Befejezhetjük a reakciót magasabb hőfokon, például az oldószer forrási hőmérsékletén, előnyösen savas közegben, amelyet természetesen elérhetünk ásványi vízmentes sav (ami lőhet sósav) vagy ekvivalens sav hozzáadásával. Az aldehid hatóanyagot előnyösen az aitilinszármazék előmelegített oldatához adjuk és azután folyamatosan a reakció befejezéséig melegíthetjük. Ha szükséges a reakciót növekvő nyomás alatt is végrehajthatjuk, vagy semleges gázatmoszférában, ami lehet nitrogén. A találmány szerinti reakcióiban alkalmazott kiindulási anyagok ismertek vagy előállíthatók az ismert vegyületeik előállítására szolgáló eljárások szerint, például az Rg-ainilinnek klórszulfósavval és utána vizes ammoniumhiidroxiddal vagy folyékony ammóniával való kezelésével. A találmány szerinti eljárásnál olyan kiindulási anyagokat előnyös használni, melyek a találmány előnyös megoldásaként a kezdetben említett végső termékhez vezetnek. A találmányt a következő példák mutatják be; ezek azonban a szabadalom védelmi körét nem korlátozzák. A hőmérsékletet C fokokban adtuk meg. 1. példa: 2,9 g 4-amino-6-klór-m-benzoldiszulfoamidot, 15 ml vízmentes dietilénglikol dimetiléterben (diglym) és 0,5 ml etil.acetát oldatában, mely pro liter 109,5 g HCl-at és 0,33 g (0,011) mól paraformaldehidet tartalmaz, 80—90 C°-ig melegítjük és ezen a hőmérsékleten 1 órán át tartjuk. A keletkező keveréket szobahőmérsékletre hűtjük és térfogatának 1/3 részére vákuumban besűrítjük, vízzel felhígítjuk, majd kristályosodni hagyjuk. A terméket leszűrjük és vízből újból kikristályosítjuk, a kívánt 6-klóir-3,4-diihidro-7-szulfamil-2-H-(l,2,4)~benzotiadiazin-l,l-dioxid kinyerése céljából, op. 266—268 C°. Kitermelés 1,4 g (47%). 0,33 g paraformaldehidet pótolhatunk 0,84 g 1,1-dimetoximetánnal és a fentiek szerint eljárva ugyanazt a vegyületet nyerhetjük. 2. példa: 2,9 g 4-amino-6-kloro-m-benzol-diszulfonamid i 5 ml dietilénglikol dimetiléter-anihidiridben, (diglim) és literenként 109,5 g sósavat tartalmazó 0,5 ml etilacetát oldatot és 0,56 g piropionaldehidet 80—90°-ra melegítünk és ezen a hőmérsékleten tartjuk egy órán át. A kapott keveréket szobahőmérsékletre hűtjük le és vákuumban térfogatának egyharmadára sűrítjük, majd vízzel hígítjuk és ezután kristályosodni engedjük. A terméket kiszűrjük és vízből rekristályosodni engedjük, mire az előállítani kívánt 6-kloro-3-etil-3,4-dihidro-7-iszulfamil-2-H -(1,2., 4) -benzotiadiazlin- 1,1 -dioxid keletkezik, melynek olvadáspontja 265—267°. 3. példa: 1,0 g 5-amino-2,4-idisulfam:il-anilin, 7 ml diietilén-glikol dimetíléter hidrogénkloirid 0,2 ml telített oldata etilacetátban és 0,088 g paraformal dehid keverékét 80.—90°-ra (melegítjük és egy órán át e hőmérsékleten tartjuk, majd vákuum alatt besűrítjük. A maradékot vízzel keverjük és a szilárd anyagot leszűrjük, majd pedig etanoUal kezeljük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltá-
