149379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás p-alkil-benzil-tropinium származékok előállítására
2 149.379 az alábbi szerkezeti képlet jellemzi: CH„ CH„ -CHI CHg-H-CH, CH CHO I -CH0 Acll ahol R 2—8 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncot, acil tetszés szerinti karbonsavcsoportot, X pedig valamilyen aniont jelent. Az acilcsoport az N-hez képest syn-(«) vagy anti(^) helyzetű lehet. Ezen vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy a CHrt * I CH£ . CH— I -CH •C»A CHO-fial szerkezetű képlettel jellemezhető xropeineket (tropinésztereket) R>— CH2 X általános képletű aralkilalkohol valamilyen reakcióképes észterével hozzuk reakcióba, ahol R a íenti definíció értelmében 2—8 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncot jelent. Gyakorlatban célszerű kvaternerezésre olyan vegyületeket választani, ahol X halogént, illetve metánszulfonil (mezil), vagy p-toluolszulfonil (p-tozil) csoportot jelent. Ügy is eljárhatunk azonban, hogy először a tropint (tropán-3a:-ol) vagy ennek sztereo-Izomérjét, a tropán-3/^-olt a R — - CHoX vegyülettel kvaterner tropinium sóvá alakítjuk át, s utólag visszük be a 3-as szénatomon ülő OH-csoportba az acilgyököt, a szokásos O-acilezési eljárásokkal. A kapott anyagokat szokásos adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé, pl. tablettává vagy injekcióvá készíthetjük ki. Az eljárást az alábbi példákon mutatjuk be, megjegyezve azonban, hogy az eljárást nem csak ezekre a vegyületekre kívánjuk korlátozni és azt, hogy a reakciókörülmények: oldószer, hőmérséklet, a reakciópartnerek aránya stíb. tekintetében a példáktól eltérő kivitelezést is alkalmazhatunk. Példák: 1. 7,35 g = 0,03 mol benzoil-a-tropint 50 ml acetonban oldunk, majd 6,2 g p-etilbenzilbromidnak 25 ml acetonos oldatának hozzáadása után 2 órán keresztül visszaf elyós hűtő alkalmazása mellett vízfürdőn melegítjük. Már a melegítés elején megkezdődik a kvaterner vegyület kiválása. Lehűtés után szűrjük a kivált vegyületet és acetonos mosás után szárítjuk. A kapott p-etilbenzil-tropiniumbromid súlya 12,6 g (94,7%-os kitermelés), 226 C°-on bomlással olvad. Etanol-metanol keverékből átkristályosítva op. 229—233 C°. 2. A p-terbutil-benzil-3a-benzoiltropiniumbromid előállítására is ugyanúgy járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kvaternerező szerként 7 g p-terbutil^benzil-bromidot alkalmazunk. Kitermelés: 14 g = 98,5%, A 223 C°-on olvadó nyerstermék izopropilalkohol-éter keverékből átkristályosítva 228 C°-on olvad. 3. 8,7 = 0,03 mol atropin^bázist 50 ml acetonban enyhe melegítéssel oldunk, majd 6 g p-etilbenzil-bromid acetonos oldatával 2 órán keresztül melegítjük. A melegítés első perceiben már megkezdődik a kvaterner só kiválása. A 96,5%-os termelésvsel kapott nx^ers p-etil-benzil-atropiniumbromidot aeetonitrilből vagy izopropilalkohol-éter keverékből kristályosítjuk át. O. p. 177 C°. 4. A 3. példa analógiájára előállított p-izopropil-benzil-ati-opiniumMbrornid alkoholból történt átkristályosítás után 205 C°-on olvad. 5. A 3. példában leírt p-etiibenzil-atropiniumbromidot csaknem elméleti termeléssel kapjuk, ha oldószerként dimetilszulfoxidot alkalmazunk. 6. 8,7 g atropin-bázis 50 ml acetonos oldatát 8,6 g p-alkil-benzil-brornid 25 ml acetonos oldatával 2 órán át melegítjük. Mivel a kvaterner só részben oldatlan marad, a reakcióelegyet szárazra pároljuk vákuumban, először aceton-éterből, majd acetonitril-éterből átkristályosítjuk. Az így kapott p-oktil-benzil^atropinium-bromid 161 C°-on olvad. 7. 10,7 g fenil-ciklohexil-aoetiltropint 50 ml acetonban oldunk és 7 g p-n-butil-bemzirbromid 25 ml acetonos oldatával kb. 60 C°-on melegítjük. A 82%-os termeiéssel kivált nyers p-n-butil-benz;il-3«-(fenil-eikloihexil)-acetiltropiniumbro:midot alkoholból kristályosítjuk át, A kapott vegyület 245—252 C°-on bomlással olvad. 8. 4,34 g = 0,015 mol (3/5) (+)-tropeil-tropint (^-atropin, o. p. 91—93 C°) 30 ml acetonban langyosan oldunk, majd 3 g p-etilbeiizuMbromid 10 ml acetonos oldatával 5 órán át vízfürdőn melegítjük. Az először olajosan leváló kvaterner vegyület másnapra kikristályosodik. Szűrjük, acetonnal mossuk. Igen higroszkópos, ezért olvadáspontja csak közelítőleg állapítható meg: 95—100 C°-on bomlással olvad. 9. 4,25 g tropan-3«-olt (tropin) 25 ml acetonban oldunk és 6 g p-etilbénzilbromiddal az előző példákban leírt módon kvaternerezzük. Csaknem elméleti termeléssel kapjuk a p-etil-benzil-tropinium-bromidot. Nitrometánból átkristályosítva 219—220 C°-on bomlással olvad. 10. 6.8 g = 0,02 mol p-etilbenzil-tropiniumbromidot 4,5 g = 0,03 mol benzoilkloriddal 120 C°-e>n 2 órán át ömlesztünk. A sósavgáz fejlődése után az ömledéket metanolból átkristályosítva az 1. példában leírt vegyületet kapjuk, mely 230—233 C°-on bomlás közben olvad.
