149356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido-(5,4-d)-pirimidin-származékok előállítására
2 149.356 szerint a fenti általános képletű kiinduló anyagban szereplő Zj—Z4 helyettesítőkre cseréljük ki (adott esetben ez a kicserélés több lépésben mehet végbe). A találmány szerinti eljárás során reagáló anyagokként alkalmazásra kerülő primer vagy szekundér aminők, ill. oly aminők, amelyek gyökei' a fenti általános képletű kiinduló anyagokban Z helyettesítők gyanánt már jelen lehetnek, pl. az alábbi vegyületek sorából kerülhetnek ki: alkilaminok, oxialkilaminok, alkoxi-alkilaminok, diaíkilamino-alkilammok, ariloxi-alkilaminok, aralkilaminök, oly csoportokkal heyettesített aralkilaminok, amely csoportok az adott reakciókörülmények között közömbösen viselkednek, aromás aminők, az adott reakciókörülmények között közömbös csoportokkal helyettesített aromás amjnok, polioxi-alkilaminok, éterezett polioxi-alkilaminok, pirrolidin, piperidin, morfolin, hexameíilénimin, piperazin, valamint e heterociklusos aminek helyettesítési termékei, mimellett helyettesítőkként elsősorban halogénatornok, alkil-, hídroxil- vagy alkoxi-csoport.ok • jöhetnek tekintetbe, továbbá még hidrazinok, alkilhidrazinok és guanidinek. A találmány szerinti eljárással előállított bázisos vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal sókat képezhetnek. -Gyógyszerészeti célokra alkalmazható nem-toxikus sók előállítása eseten pl. a következő savak szerepelhetnek sóképzőkként: sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, borkősav, tejsav, borostyánkősav, citromsav, nikotinsav és kámforszulfosav. A találmány szerinti reakciót célszerű a reakció gyorsítását szolgáló adalékanyagok, mint pl. a felhasznált aminők savakkal képezett addíciós sói, vagy pedig rézpor vagy rézsók jelenlétében lefolytatni. Előnyös emellett megnövelt nyomás alatt dolgozni, különösen olyan esetekben, amikor viszonylag illékony anyagokat reagáltatunk egymással. A találmány szerinti eljárást, amint fentebb már említettük, oldószerek jelenlétében is lefolytathatjuk; e célra oly oldószerek alkalmazhatók, amelyek a reakcióban nem vesznek részt; ilyenek pl. a víz, alkohol, aceton, dioxán, benzol vagy xilol. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli alakja esetében a reakcióban résztvevő ammónia ill. primer vagy szekundér amin kerül feleslegben alkalmazásra, ebben az esetben nincsen szükség idegen oldószer felhasználására. Általában célszerű a találmány szerinti reakciót felemelt hőmérsékleten lefolytatni. A találmány szerinti eljárással pl. a 2,6-bisz-(dietanolamino)-4,8-di-(etiltio)-j pirimido-piri:midinből a megfelelő aminnal való reagáltatás útján 2,6-bisz-(dieta| nolamino)-4,8-dipirrolidino-pirimidopirimidint (op. 186—188 C°), 2,6-bisz-(dietanolamino)-4,8-'bi isz(d!Íetilamino)-pirimido-piriimidint (op. 167—168 G°) és 2,6-bisz~(dietaínolatmino)-4,8--dimorfolino-pirimido-pirimidint (op. 203—204 C°) állíthatunk elő. Az említett végtermékek előállítása céljából a 2,6-bis:ZH(dieta:nolamáno); -4,8 í -(di-(etiltio)-piriniido-pi-rimidin helyett kiindulhatunk a megfelelő 4,8-di--(fenoxi)-, 4,8-di-(etoxi)- vagy 4,8-di-(feniltio)vegyületből is. Hasonló lehetőségek állnak fenn a következő vegyületek előállítása esetében is: 2,6-dimorfolino-4,8-di-(propil^etanolamino)-pirimido-pirimidin (op. 141—143 C°) és 2,6-dimorfolino-4,8-bisz-(dietanolamino)-pirimido-pirimidin (op. 209—210 C°), amikor is mindenkor valamely 2,6-dimorfoliino-4,8-ditio- ill. -4,8-dioxi-pirimidopirimidint reagáltatunk propil-etanolaminnal ill. dietanolaminnal. A találmány szerinti eljárással nyerhető vegyületek értékes gyógyszerek, amelyek különösen kardiovaszkuláris és görcsoldó hatásukkal, különösen pedig igen jó koszorúér-tágító hatásukkal tűnnek ki. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: Különböző 2A6-tóáraino-8-íio-piritnido-pirimi~ dinek. a) 2,6-bisz-(dietanolamino)-4-píperidino-8-etiitio-pirimido-pirimidin. ' 4,6 g (0,01 mól) 2,6-bisz-(dietanolamino)-4,8-di-(etilüo)-pirimido-pirimidint 40 ml piperidinnel' kb. 3 óra hosszat hevítünk bombacsőben 180 C° hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet kb. 300 ml vízzel öblítjük ki a csőből, amikor is a reakciótermék kenődő sárgásbarna csapadékként válik ki. Ezt azonnal oldjuk híg sósavban, majd ammóniával ismét lecsapjuk. 3,0 g terméket kapunk (az elméleti mennyiség 63%-a). Ezt a vegyületet elemzés céliából egy ízben átcsaptuk 10%-os ecetsavból, 10%-os nátriumacetátoldat" segítségével, majd etilénkloridból kétszer átkristályosítottuk: sárga mikrokristályos tűket kaptunk, op. 143— 144 C°. C21H35O4N7S (481,6). Számított értékek: C 52,47, H 7,32. Talált értékek: 52,1'a, 7,15. b) 2,4,6-trisz-(dietanolamino)-8^etiltio-pirimidopirimidin. 4,6 g (0,01 mól) 2,6-bisz^(dietanolamino)-4,8-di-(etiltio)-pirimido-pirimidint 15,7 g (0,15 mól) dietanolaminnal kb. másfél óra hosszat hevítünk 180 C° hőmérsékleten. A kapott olvadékot 150 ml vízben oldjuk. Jégecettel semlegesítjük az oldatot; több órai állás után a reakciótermék finom sárga csapadék alakjában kiválik. Leszívatás, mosás és szárítás után 3,0 g terméket kapunk (az elméleti hozam 60%-^a). Ezt a terméket tisztítás céljából kis mennyiségű etilénkloriddal forraljuk, majd etilénklorid és aceton 1 :1 elegyéből egyszer átkristályosítjuk; sárga mikrokristályos port kapunk, amely 157—159 C°-on olvad. C20H35O6N7S (501,6). Számított értékek: C 47,89, H 7,03. Talált értékek: 47,95, 7,15. c) 2,4,6-trimorfolino-8-etiltio-pirimido-pirimidin. E vegyület előállítása az a) pontban leírthoz hasonló módon történik. 4,2 g (0,01 mól) 2,6-dimorfolino-4,8-di-(etiltio)-pirimido-pirimidinből kiindulva, majd a terméket híg sósavból egyszer átcsapva 2,6 g 2,4,6-trimor£olmo-8-etiltio-pirimido-
