149066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok előállítására

Megjelent: 1962. február 28. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG W SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 149.066. SZÁM 12. p. 1—5. OSZTÁLY — HO-652. ALAPSZÁM Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok előállítására F. Hoffmann—La Roche & Co., Aktiengesellschaft cég, Basel (Svájc) Feltalálók: Arnold Brossi, Riehen, Otto Schnidcr, Basel, Max Walter, Basel (Svájc) A bejelentés napja: 1960. augusztus 18. Svájci elsőbbsége: 1959. december 9. Az alábbi találmány eljárás tetrahidroizokinolinszármazékok előállítására, különösen az ÍHt

0 /**v—V <•?"** általános képletű l-íenetil-tetaahidroizokiriolinok, - ahol Rj halogént, mint fluort, klórt vagy brómot, E.2 hidrogént vagy alkiknaradékot, mint rnetiit, etilt, n-propilt, izopropilt, n-butilt, ízobutüt •stb. és ,n az 1, 2 vagy 3 számot jelenti — cs ezek sóinak előállítására. A találmány szór inti eljárás abból áll, hogy homoveratrilamint egy magban halogénezett bétafenilpropionsavval kondenzálunk, amelyen alfahelyzetben lehet egy alkilcsoport, a képződött savamídot a megfelelő l-fenetil-3,4-dihidroizokinoiin-származékká ciklizáljuk, az utóbbit redukáljuk, .a .keletkezett szubsztituált tetrahidroizokinolint a nitrogén alomnál metilezzük és az így kapott szubsztituált i-íenetil-2-metil-l,2,3,4-tetra-hidroizokinolint adott esetben sójává alakítjuk. A kiindulási anyagként szükséges magban halogénezett béta-fenil-propionsavak jelenleg új vegyületek. Ezeket pl. úgy lehet előállítani,, hogy egy magban halogénezett benzaldehídet malonsavval kondenzálunk és a keletkező benzilidénmalcmsavat közvetlen ezután dekarboxilezzük és hidráljuk. Másik út az előállításra abban áll, hogy egy magban halogénezett benzil-halogenidet egy adott esetben alkiiezett nátrium-malonsavésztert átalakítunk és a szubsztituált benzil-malonsavésztert előzetes elszappanosítás után dekarboxilezzük. Továbbá átalakíthatjuk a nátrium-aeeteeet' észtert magban halogénezett ibenzilhalogeniddel és a keletkezett benzil-aeetecetészteren adott esetben előzetes alkilezés után savhasítást végezhetünk ei. Előnyösen alkalmazott kiindulási anyagok a béta-(4'-klór-fenil)~propionsav és a béta(3',4'-diklór-ienil)-propionsav. A találmány szerinti eljárás első lépéseként elvégzendő kondenzációt (amidálást) úgy végezhetjük előnyösen el, hogy a reakció-partnert vízzel nem elegyedő oldószerrel, pl. benzollal, toluollal, xilóllal stb. melegítjük, ami közben a képződött víz folyamatosan eltávozik. Dolgozhatunk kondenzálószer jelenlétében is. Előnyös munkamódszernek bizonyul, hogy a kiindulási anyagokat forró xilolban reagálatjuk sav-formában, levő savas kationcserélő jelenlétében. Mint ilyen megfelelő pl. az Amberlite ÍR 120, melyet a Rohm & Haas & Co., Philadelphia, USA c:g gyárt. A savamidokat rendszerint a reakcióelegy lehűtésével lehet kiválasztani. A vízkilépés közben végbemenő gyűrűzárást úgy végezhetjük el, hogy az amidokat savas szerekkel kezeljük, szükséges esetben oldószer jelenlétében. Alkalmas gyűrűzáró szerek pl. a foszforoxiklorid vagy az ásványi savak inert szerves oldószerben, mint a benzol, toluol, kloroform, metilénklorid, Előnyös megvalósítás az, hogy az amidokat több órán át visszacsepegő hűtés közben benzolban, foszforoxikloriddal forraljuk. A következő lépésben a 3,4-dihídroizokinolínszármazékokat hidráljuk. Ezt végezhetjük pl. katalizátorokkal vagy kémiai redukálószerek alkalmazásával, mint pl. litiumalumíniumhidriddel, káliumbórhidriddel. Ha kémiai redukciót alkal-