149049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a balraforgató hioszciamin sóinak atropinból történő előállítására
2 149.049 elkészített (-)hioszciaminszulfát olvadáspontja 206,5 C°, (a)D 2o = 27,5° (vízbem; C = 4). Mikrokémiai elemzés adatai: C, 60,44; Ií, 7,73%. Az elméletileg C34H48O10N2S képletre kiszámított érték C, 60,30; H, 7,39%. Példák: 1. 100 ;igr ítiszita iajtirapin : bázdst 25 C-orni 400 ml 96%-os etilalkoholban feloldunk és 62 g dibenzoilborkősav-monohidrát 200 ml etanolban készített oldatával elegyítünk. 48 órai állás után 10 C°-ra lehűtjük a reakcióelegyet, majd a kikristályosodott (^hioszciamin dibenzoiltartarátot lenuccsoljuk és a szűrőn 40 ml 96%-os etanoUal kimossuk, így 62 g (-)hioszeiarnin dibenzoiltartarátot nyerünk, ez megfelel az elméletileg várt mennyiség 76,5%-ának. Op.: 174 C°: (a)D 2° = —54° (1%-os rnetanolos oldatban). Utóbbit 300 ml 96%-os etanolial félóráig forraljuk, majd jeges vízzel lehűtjük és a kivált kristályokat leszűrjük 56 g anyagot kapunk. Op.: 181— 181,5 C°, (a)D 20 == —56° (1%-os rnetanolos oldatban). 50 g fent leírt módon kapott tiszta (-)hioszciamin dibenzoiltartarátot 500 ml vízmentes acetonban keveréssel íeliszapolunk, ehhez az elegyhez előbb 100 ml vízmentes etilalkoholt, majd 100 ml absz. acetonban feloldott 5,225 g kénsavat adagolunk. A beadagolás után 3 órán át keverjük, majd a kikristályosodott (-)hioszeiaminszulíátot leszűrjük. A kapott 25 g hioszciaminszulfát olvadáspontja: 205—206 C" Kcíler-blokkban mérve; (-x)D 20 = --= —26,5—27,5° (4%-os vizes oldatban). A rezolválás anyalúgját, amely a jobbraforgató hioszciamin dibenzoiítartarátját tartalmazza, légköri nyomáson szárazra pároljuk, 20%-os vizes kálramikarbonát oldattal erősen meglúgosítjuk, 3 x 50 ml kloroformmal kiextraháljuk, a klorofor^s v, rn('ekr t magnéziumszulfáton megszárítjuk, i ! 1 c it» rí ( máson ledesztilláljuk a kloroform T -»ct mindaddig, amíg már csak az anyag r •< 1 "')' i-uiiak megfelelő súlyú kloroform marad b r^ Ha az ekkor kivett minta +2° fajlagos foigalokepc-jegnél nagyobbat mutat, akkor az elegyet 1—3 01a hosszat 1O0 C°-ra melegítjük. A melegítéskor a jobbraforgató hioszciamin teljes mértékben atropinná alakul át. Ily módon a (-)hicszciaminná nem alakult atropin 95—98%-át viszszanyerjük, s azt e példában leírt módon ismét antipódokra bonthatjuk. 2. Az 1. példában nyert (-)híoszciamin dibenzoiltartarátot az 1. példa szerinti módon (-)hioszciaminszulfáttá alakítjuk, azzal a különbséggel, hogy a 'kénsav hoz'ziáadagolása után a Teeikcióelegyst félóráig az aceton forráspontján tartjuk, majd lehűtjük és a hioszciaminszulfátot ezután szűrjük le. Ekkor 27 g hioszciaminszulfátot nyerünk, melynek olvadáspontja, {a)D 20 értéke és vízoldhatósága a VII. Francia Gyógyszerkönyv követelményeinek megfelel. 3. 10 g megfelelő minőségű hioszciamin-dibenzoiltartarátot hidegen eiszuszpendálunk keverés közben 100 ml absz. acetonban, majd hidegen, keverés közben absz. alkoholos hidrogénbrornidot adagolunk hozzá 20%-os fölöslegben (9,5011 g 21,85 súlyszázalékos, 1,0034-es fajsúlyú absz. alkoholos hidrogénbromid oldatot), majd 15 ml absz. acetonnal utána mossuk. A hioszciamm-dibenzoiltartarát minimális maradékkal víztisztán oldódik. Ezután 1 órán át visszafolyáson tartjuk. A visszafolyás megindulása után 5 perc múlva a kevés maradék is oldódik. A visszafolyás befejezése után még melegen 40 ml absz. éterrel telítjük. A kris^ tálykiválás a teljes telítés elérése nélkül ekkor már megindul. Ezután jeges hűtést alkalmazunk, majd az anyagot jégszekrényben állni hagyjuk egy éjszakán át. Nuccsoljuk, absz. éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk 40 C°-on. A nyers termék súlya: 6,41 g; kitermelés: 81,13%; op.: 152—153 C° (korr.); (a)D = —16° metanolban; (<<)D — —25° desztillált vízben. 4. 34,6 g (a)D = — 56°-os hioszciamin-dibenzoiltartarátot hidegen 346 rni absz. aceton és 69 ml absz. alkohol keverékében szuszpendáljuk, majd hidegen, (keverés közben ekvivalens, nidrogénlhromid absz. alkoholos oldatát adagoljuk hozzá (27,21 g 21,85 súlyszázalékos, 10034-es fajsúlyú absz. alkoholos hidrogénbromid oldat) és 25 ml absz. alkohollal mossuk. A hioszeiamki-dibenzoiltartarát minimális maradékkal víztisztán oldódik. Ezután 1 órán át visszafolyáson tartjuk. A visszafolyás megindulása után 5 perc múlva a kevés maradék is oldódik. A visszafolyás befejezése után szobahőfokra hagyjuk lehűlni, majd jeges hűtési alkalmazunk. Ezután forrón 400 ml absz. éterrel telítjük. A kristálykiválás megindul. Egy éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk, majd nuccsoljuk, éterrel mossuk, vákuumban 40 C°-on szárítjuk. Nyers termék súlya: 18,75 g; termelés: 68,7%; op.: 152—154 C° (korr.); (a)D = —14° absz. alkoholban; («)D — —18° desztillált vízben. A kapott hioszciamin-hidrobromidot 50 ml forró absz. alkoholbon gyorsan oldjuk, majd forrón 130 ml absz. éterrel telítjük, jeges hűtést alkalmazunk, majd nuccsoljuk éc» a fenti módon kezeljük tovább. Egyszer átkristályosított termék súlya 16,1 g, termelés 90,4%; op.: 153—155 C° (korr.); (a)D == = —• 25° desztillált vízben. Mind a nyers termék, mind az átkristályosított termék desztillált vízben víztisztán, maradék nélkül oldódik. A kiindulási anyagra számított termelés az átkristályosítás alapján 62,1%. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás atropinnak (-)hioszciaminsók(ká való teljes átalakítására, melynél atropin diasztereoizomer sópár ját képezzük és kristályosítással optikailag aktív komponenseire bontjuk, melyre jellemző, hogy a diasztereoizomer sópár képzésére (-Jdibenzoiilíb'o.i'kiősiavat hiaisználunik és a kikristályosodott (-)hiosZíCÍarnin-(-)-dibenzoilborkősavas sót elkülönítjük és az oldatban maradt (-f-)hioszciamin dibenzoilborkősavas sót, a (+)hioszeiamin bázist felszabadítjuk, hőkezeléssel racemizálva atropinná alakítjuk, maid az atropinból a (-)hioszciamin elkülönítését a fenti módon megismételjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganaíosítási módja, melyre jellemző, hogy a diasztereoizomer sópár képzése után kinyert (-)hioszciamin-(-)-di-
