149049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a balraforgató hioszciamin sóinak atropinból történő előállítására

Megjelent: 1962. március 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •JT "^ SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 149.049. SZÁM 12. p. 11—17. OSZTÁLY -- EE-815. ALAPSZÁM SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás a balraforgató hioszciamin sóinak atropinból történő előállítására Egyesült Gyógyszer és Tápszergyár, Budapest Feltalálók: dr. Fodor Gábor akadémikus (35%), Boros Kálmán (25%), Rákóczi József (15%), Víg József (20%) és Mohácsi Tivadar (5%) vegyészmérnökök, budapesti lakosok A bejelentés napja: 1960. november 22. Az atropint már 1909-íben sikerült Barrowcliffnak és Tutin-nak, majd 1928-ban Andersomtiak és Hill-nek kámfor /?-szulfosav segítségével a jobbra- és balraforgató hioszciamin kámfoirszulfosavas sóira bontaniuk. Ennek ellenére sem a tudományos kutatásoknál, sem pedig a gyógyszeriparban napjainkig nem alkalmazták atropinból készített balraforgató hioszciamint, hanem csupán természetes eredetű, pl. Duboisia myoporoidesből nyert preparátumot. 1961. év elején Werner és. Miltenberger alaposan áttanulmányozták a korábbi rezolválási eljárást és azt a kísérleti körülmények kidolgozásával kis mennyiségekre használható elválasztási módszerré munkálták ki. Az eljárás ennek ellenére a balraforgató hioszciamin gyártására nem volna használható, már csak a kámfor ß-szulfosav nehezen hozzáférhető volta imiatt sem, továbbá azért, mert az eljárás semminemű útmutatást nem ad az elválasztási eljárás során melléktermékként keletkező jobbraforgató hioszciaminsó feldolgozására. Végül a tudomány mai állásának megfelelő, hivatkozott leírásban a kámforszulfosavas sóból előbb igen érzékeny és bomlékony hioszciamin bázist kell készíteni, majd ezt sablonos és veszteséggel járó további művelettel kell gyógyászatilag felhasználható szulfáttá alakítani. Mindezt azért, mert a kámforszulfosavas sóból közvetlenül szulfátot kapni nem lehet. Azt találtuk, hogy az atropint csaknem quantitative átalakíthatjuk a balraforgató hioszciamin szulfátjává, hidrobromidjává vagy más, gyógyászatilag kiözivetlienül hasznosítható sójává, ha az atropinból balraforgató dibenzoilborkősav segítségével sópárt képezünk, az először kikristályosodó (-)hioszciamin (-)dibenzoiltartarátjából pedig, szabad bázissá való átalakítás nélkül, abszolút vízmentes oldószerben, célszerűen vízmentes acetonos kénsav segítségével vagy vízmentes acetonos hidrogénbroniiddal 55 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten kezeljük mintegy 20%-nyi vízmentes etilalkohol jelenlétében. Ekkor jó hozammal nyerjük a (-)hioszciamin dibenzoiltartarátból a (^hioszciamin szulfátját, illetőleg hidrobromidját. A rezolválás anyalúgjában található jobbraforgató hioszciamin (-)dibenzoiltartarátját pedig egyszerű bepárlás után vizes káliumkarbonáttal és kloroformmal kezelve kiextraháljuk, mint jobbraforgató hioszciamin bázist, amely e műveletek során, de különösen előnyösen a kloroformos oldat légiköri nyomáson történő bepárlása folyományaként, csaknem tökéletesen racem atropinná alakul át. E termék egyszeri átkristályosítás után a (-)hioszciaminná alakult atropinnak mintegy 90—95%-át szolgáltatja vegytiszta atropin formájában, amely a további műveletek folyamán ismét i(-)hioszcdaminaá, az anyalúgfaan található termék pedig racem atropinná alakítható. Ezen az úton, e műveletsorozat többszöri megismétlésével a reakcióba vitt atropinnak csaknem teljes mennyiségét gyógyászatilag értékes (-)hiosziciaminsókká tudjuk átalakítani, viszonylag igen egyszerű műveletsorozat eredményeképpen. Az eljárás folyamán készített (-)dibenzoilborkőeav (-)hioszciamin sója a szakirodalomban eddig ismeretlen vegyület. Olvadáspontja 185 C°, specifikus forgatási értéke (*)D20

= —56° (vízmentes metanolban). E termék mikrokémiai elemzési adatai a következők: C, 67,5; H, 6,96%; N, 3,05% C52H60O14N2 képletre számított érték C, 66,50; H, 6,61%; N, 2,99%,. A (-)hioszciamin dibenzoiltartarátból kénsavval