148968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos vegyületek előállítására
2 148.968 megállapítottuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek cukorcsökkentő aktivitása azok optikai aktivitásától független. így a találmány szerinti eljárás egyik előnyös végtermékével, nevezetesen az l-p-tolilszulfonil-3--(cisz-transz-2-dekalil)-karbamiddal végzett kísérletek azt mutatták, hogy a jobbra és balra forgató alak messzemenően azonos cukorcsökkentő hatásosságot mutat. Másrészről a kísérletek arra is utaltak, hogy a cukorcsökkentő aktivitás a cisz-transz-izoméria geometriai alakjától függ. Megállapítottuk, hogy az l-p-tolilszulfonil-3-(cisz-transz-2-dekalil)-karbamid és az ezt a vegyületet tartalmazó izomer keverékek, azaz az 1-p-tolilszulfonil-3-(cisz-[cisz + transz]-2-dekalil)-karbamid patkányokon hatásosabb cukorcsökkentő szemek bizonyultak, mint az l-p-tolilszulfonil-3--(cisz-cisz-2-dekalil)-karbamid. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy azt ezek tárgyára korátoznák. Valamennyi hőmérséklet korrigálatlan Celsius-fok. 1. példa: 87,1 g p-tolilszulfonil-karbamidot és 48,0 g racem cisz-transz-2-dekalilamint (Dauben és mások loc. cit.) 1800 ml klórbenzolban kavarunk és visszafolyatás közben egy órán át hevítünk. A visszafolyatás hőmérsékletén gyorsan kezd fejlődni ammónia és az egész anyag feloldódik. A reakcióelegyet lehűtjük és az eredeti térfogatnak kb. felére pároljuk be vákuumdesztilláció útján. A keletkezett oldathoz 1900 ml hexánt adunk, mire a nyerstermék dörzsölése közben megindul a kristályosodás. A terméket lehűlés után éjszakán át állni hagyjuk, majd megszűrjük és vákuum szárítószekrényben, 55°-on megszárítjuk; kitermelés 100,5 g; op. 159—166,5°. 1500 ml etanol és 1400 ml víz elegyében végzett átkristályosítás után 76,8 g l-p-tolilszulfonil-3-(DL-cisz-transz-2--dekalil)~karbamidhoz jutunk, melynek olvadáspontja 176,5—178,5°. 1100 ml etanol és 950 ml víz elegyéből végzett második átkristályosítás után 68,5 g terméket kapunk, 62%-os kitermeléssel, op. 178—180°. 2. példa: 3,2 g racen cisz-transz-2-dekalilamin 50 ml benzolban való oldatához 4,1 g p-tolilszulfonil-izocíanátot adunk. Éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk ' és a maradékot acetonitrilben kristályosítjuk, amikor is 5,5 g 1-p-tolilszulfoiiü-3-(DL-cisz-transz-2-dekalil)-karbamidot kapunk, melynek olvadáspontja 158—163°. Acetonitrilből végzett további átkristályosítás után (vizes etanolt is használhatunk), az olvadáspont 178—180°-ra emelkedik. 3. példa: 10,4 g p-tolilszulfonil-izocianát és 7.8 g cisz-[cisz + trans:z]-2-dekalilamin (racem cisz-cisz és racem cisz-transz izomérek keveréke, Dauben és társai lec. cit.) 250 ml benzolban való oldatát szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 1500 ml híg ammóniában feloldjuk és az oldhatatlan résztől elkülönítjük. A szűrlet tömény sósavval végzett/ semlegesítése után részben kristályos termék válik ki. Ezt leszűrjük, megszárítjuk és vizes acetonitrilben átkristályosítjuk, amikor 7,3 g 154—166° olvadáspontú terméket kapunk. Ezt vizes alkoholban átkristályosítjuk, amikor 6,9 g, 154—167° olvadáspontú termékhez jutunk. Az elválasztás céljából utóbbit 60 ml etilacetátban feloldjuk és kezdődő zavarosodásig hexánt adunk hozzá. Az elegyet lehűtjük és a kristályos csapadékot (3,4 g) leszűrjük. A szűredéket vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot vizes etanolban átkristályosítjuk, amikor is 2,9 g l-p-tolilszulfonil-3-(DL-cisz.-[cisz- -j- transz]-2-dekalil)-karbamidot kapunk, melynek olvadáspontja 149—154°. 4. példa: 14,7 g p-klór-fenil-iszulfoinil-karbamid és 9,7 g racem cisz-traínsz-2-dekalilamin 400 ml klórbenzolban való szuszpenzióját visszafolyatás közben egy órás át hevítjük. A visszafolyatás hőmérsékletén ammónia fejlődik és az egész anyag feloldódik. Az oldószernek vákuum-deszillálással végzett eltávolítása utam a maradékot acetonitrilben kristályosítjuk, amikor 18,4 g 1-p-klórfenil-szulfonil-3-(DL-cisz~transz-2-dekalil)-karbamidot kapunk, melynek olvadáspontja 177—178,5°. Acetonitrilből végzett további átkristályosítás után 15,6 g anyaghoz jutunk, melynek olvadáspontja 178—-180°. 5. példa: 4,7 g cisz-[cisz + transz]-2-dekalilamin (racem cisz-cisz és racem cisz-transz izomérek keveréke) 200 ml benzolban való oldatához 6,6 g p-klőrfenü^szulfonil-izocianátot adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot acetonitrilben kristályosítjuk. Ekkor 7,5 g 1-p-klórfenil-szulfonil-3-(DL-cisz-[cisz -f- • + transz]-2-dekalil)-karbamidot kapunk, melynek olvadáspontja 147—151°. Két további átkristályosítás etilacetát és hexán elegyéből az olvadáspontot nem változtatja meg. 6. példa: 97 g racem cisz-transz-2-dekalilaminnak 600 ml etanolban való oldatához 150 g D-kámforszulfonsavat adunk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot 1500 ml meleg vízben feloldjuk. Szobahőmérsékleten állás közben kristályok válnak ki. A kristályokat (A) leszűrjük és a vizes szűrletet (B) megőrizzük, majd — mint később leírjuk — dolgozzuk fel. A kristályos frakciót (A) [kitermelés 102 g «D4 = + 33,0° (etanol)]800 ml vízben kristályosítjuk, amikor 78,5 g kámforszulfonátot [a ö = == +33,7° C etanol)] kapunk. Acetonitrilből végzett átkristályosítás a só 72,i g-ját eredményezi [a o" ~ = -f- 34,3° (etanol)]. A sót vízben feloldjuk és a szabad amint 40%-os nátriumhidroxid feleslegével felszabadítjuk. Az amint benzollal extraháljuk,
