148864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilénszteroidok előállítására
148.864 7 -pregnatriénl7«,-21-diol-3, 20-dion-21-acetáttá (VII. b, R2 = acetil) dehidratizálunk. c = Albrómossav addicionálása a VH.b képletű vegyületre (R2 = acetil). A. 16-metilén-l,4,9(ll)-pregnatrién-17«, 21-diol-3,20-dion~21-acetátból a 3.d példában ismertetett módon a 9o-bróm-16-metilén prednizolon-21-acetátot állítjuk elő (VlII.b, X = Br, K2 = acetil. d) Brómhidrogén lehasítása a VlII.b képletű vegyületről (X = Br, R2 = acetil). A 9j bróm-16-metilén-prednizolon-21-acetátból a 3.e példában ismertetett módszerrel a 16-metilén-9^-ll^-oxido-l,4-prognadién-17a,21-diol-3,20-dion-21^acetátot (IX.b, R2 = acetil) állítják elő. e) A IX.b képletű vegyület (R2 = acetil) felhasítása fluorhidrogénnel. A 16-metilén-9^,ll^-oxido-l,4-pregnadién-17«,21--diol-3,20-dion-21-acetátból a 3.f példában ismertetett módon a 9a -fluor-16-metilén-prednizolon-21-acetátot (X.b, R2 = acetil) állítjuk elő. O. p. 223— 224°. 6. a = A Vl.a képletű vegyület (lla-OH, R2 = acetil) oxidációja. A 3.b példa szetrint kapott maradékot, a 16-metilén-ll-epi-hídrokortizon-21-acetátot, 20 ml piridinben oldjuk és hozzáadjuk 2 g krómsavanhidrid és 20 ml piridin elegyéhez. A csakhamar sötétbarnára színeződő elegyet 8 órai állás után szobahőmérsékleten 150 ml meleg ecetészterbe öntjük, visszaf olyasra állított hűtővel felszerelt lombikban 5 percig forraljuk és leszívatjuk. A nagytérfogatú csapadékot meleg ecetészterrel jól kimossuk, az egyesített szűrleteket hígított kénsavval közömbös .reakcióig mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárologtatjuk. A maradékot, amely nyers 16-metilén-kortizon-21-ácetát (VI.c, R2 r—" = acetil) metanolból átkristályosítva tiszta állapotban kapjuk meg. O. p. 213—214°, (*)D +140° 1% dioxánban), /K(1I 237 m,u, E lcm 409. A 16-metilén-kortizon-21-acetátnak a 16-metilén-kortizonná (VI.c, R2 = H) való elszappanosítását a 3.g példában ismertetett módon eszközöljük. O. p.: 219—220°, («)D 4-136° (dioxánban), Xmax 237 m,x, E j (!m 453. b = A Vl.b képletű vegyület (HÁ'-OH, R2 = acetil) oxidációja. 2.4 g 16-metilén-predniziolon-21-acetátot 24 ml piridinben oldunk és hozzáadjuk 2,4 g krómsavanhidrid és 24 ml piridin előre elkészített elegyéhez. A keveréket éjszakán át állni hagyjuk és esatlakozólag a 6.a- példában ismertetett módon dolgozzuk fel. 16-metilén-prednizolon-21-acetátot kapunk (VI. d, R2 = acetil). 1.5 g 16-metilén-prednizon-21^acetátot a 3.g példában ismertetett módon, 0,34 g nátriümhidrokarbonáttal elszappanosítunk, mikor is 16^metilén-prednizont (VI.d, R2 = H) kapunk. O. p. 213— 219°, (<x)D +103° (dioxánban), / max 238. m/t, c = Az X.a képletű vegyület (R2 = acetil) oxidációja. A 9a-fluor-16Hmetilén-hidrokortizon-21-acetátból a 6.a példában ismertetett módon kapjuk meg a 9a-fluor-16-metilén-kortizon-21-acetátot. A 9*-fluor-16-metilén-kortizont a megfelelő 21-acetátból a 3.g példával analóg módon állítjuk elő. d= A X.b képletű vegyület (R2 = acetil) oxidációja. A 9a -fluor-16-metilén-prednizolon-21-acetátból a 6.a példában ismertetett módon a 9«-fluor-16--metilén-prednizon-21-acetáthoz jutunk. A 9a.-fluor-16-metilén~prednizon-21-acetátot a •3.g példában ismertetett módon 9«-fluor-16-metilén-prednizonná elszappanosítjuk. e = A Vl.a képletű vegyület (lla-OH, R2 = acetil) oxidációja. 2,7 g 16-metilén-ll-epi-hidirokortizon-21-acetátot 100 ml acetonban feloldunk és 0° és 10° közötti hőmérsékletre lehűtjük. Kavarás és hűtés közben hozzácsepegtetjük vizes krómkénsav oldat (1 ml = 0,25 g CrQ3 ) legfeljebb 10°-o*s oldatának 1,92 ml-ét. Ezután az elegyet még 30 percig kavarjuk, majd vízbe öntjük és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot • közömbösítéséig mossuk, szárítjuk és bepárologtatjuk. A nyers maradékból a 16-metilén-kortizonacetátot (VI.c, R2 = acetil) éter és aceton elegyéból átkristályosítva tiszta állapotban kanjuk meg. O. p 213— 214°. f = A XIILa képletű vegyület oxidációja. 2,3 g 16-metilén-4-pregnén-lla-diol-3,20-diont 23 ml absz. piridinben oldunk és 0°-on hozzáadjuk 2,3 g krőmsavanhidrid és 23 ml piridin elegyét. 12 óra múltán a reakcióelegyet 250 ml ecetészterbe öntjük, a .csapadékot leszívatjuk és ecetészterrel jól kimossuk. Az egyesített ecetészteres oldatokat besűrítjük, amikor is kiválik a 16-metilén-4-pregnén-17«-01-3,ll,20-trion (XIII.c), / max 238 m/i. Ugyanilyen módon a 16-metilén-4-pregnén-ll/V -17a-diol-3,20-dion is oxidálható 16-metilén-4-pregnén-17a-01-3,ll,20-trionná (XIII.c). g = A XlII.b képletű vegyület oxidációja. Mind a 16-metilén-l,4-pregnadién-ll«,17!;i -diol-3,20-dionból, mind a megfelelő 11 ^-vegyületből a 16-metilén-l,4-preg:nadién-17a-01-3,ll,20-trion (XlII.d) a 6.f példa szerinti módon állítható elő. 7. a) A VI.c képletű vegyület (R2 = H) 1-déhidrálása, mikrobiológiai úton. 20 1 űrtartalmú kisfermentorban 15 liter tápoldatot, mely 0,1%-os élesztőkiyonatból áll (pH = = 6,8) beoltunk a Corynebacterium simplex (E. Merck-féle gyűjtemény, 1002 sz.) rázótenyé-" szetének 1,5 literével. A tenyészetet állandó kavarás és erőteljes levegőztetés közben 28°-ön fermentáljuk és 4—8 óra után hozzáadunk 300 ml metanolban oldott 7,5 g 16-metilén-kortizont. A dehidrálást papírkromatográfiával ellenőrizzük és az általában 10—14 óra múltán befejeződik. A szokásos feldolgozás és acetjnból való átkristályosítás után a 16-metilén-prednizont (VI.d, R2 = H) melléktermékektől mentesen kapjuk még. O. p. 218—219°. b = A VI.c képletű vegyület (R2 = acetil) 1-dehidrálása vegyi úton. 3 g 16-metilén-kortizonacetátot szeléndioxiddal, tercier butanolos oldatban a 3.h2 példában ismertetett módon dehidrálunk. Feldolgozás után a terméket acetonból átkristályosítva, tiszta 16-metilén-prednizon-21-acetáthoz jutunk (Vl.d, R2 = acetil).
